Bimekizumab bol Európskou liekovou agentúrou schválený ako prvý inhibítor interleukínu (IL) 17A a 17F pre liečbu aktívnej formy psoriatickej artritídy (PsA) a aktívnej axiálnej spondylartritídy (axSpA) (1). V prípade PsA sa preukázalo zmiernenie kĺbových a kožných príznakov u pacientov naivných k biologickej liečbe a chorých, ktorí nedostatočne reagovali na terapiu inhibítormi tumor nekrotizujúceho faktora (TNF) pri porovnaní bimekizumabu s placebom. Pri axSpA bimekizumab zmiernil symptómy aj zápalovú aktivitu ochorenia v kontraste s placebom.

Autoimunitné reumatické ochorenia tvoria skupinu chorôb s podobným mechanizmom vzniku, ktorý spočíva v nadmernej autoreaktívnej imunitnej odpovedi. Séronegatívne spondylartritídy zahŕňajú ochorenia, ktoré sa vyznačujú podobnými genetickými, rádiologickými a klinickými znakmi. Ich spoločné prejavy zahŕňajú axiálnu alebo periférnu artritídu, entezitídu, daktylitídu alebo extraartikulárne prejavy, tesný vzťah k antigénu HLA-B27 a absenciu reumatoidného faktora. Podľa klinického obrazu rozlišujeme axiálnu SpA s röntgenovými dôkazmi zmien v axiálnom skelete (ankylozujúca spondylitída, známa aj ako Bechterevova choroba) a non-rádiografickú formu SpA (nr-axSpA), kde diagnostika spočíva v zistení zmien pomocou magnetického rezonančného vyšetrenia (MR). Druhú veľkú skupinu SpA tvoria periférne formy, medzi ktoré patria napríklad psoriatická artritída, reaktívna artritída a enteropatické artritídy prejavujúce sa preferenčným postihnutím periférnych kĺbov (12).

V Európskej únii (EU) ide v prípade PsA a axSpA o druhú a tretiu indikáciu pre bimekizumab po liečbe stredne ťažkej a ťažkej ložiskovej psoriázy u dospelej populácie pacientov (2). Bimekizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka IgG, ktorej funkcia pozostáva zo selektívnej inhibície IL-17A a IL-17F, ktoré sú kľúčové v zápalovom procese (2, 3).
Pri indikácii PsA je bimekizumab schválený v monoterapii alebo v kombinácii s metotrexátom u dospelých, ktorí neodpovedajú adekvátne alebo netolerujú liečbu najmenej jedným antireumatikom modifikujúcim ochorenie (DMARD) (2).
Bimekizumab je indikovaný na liečbu dospelých s aktívnou axiálnou spondylartritídou bez rádiografického dôkazu (nr-axSpA) s objektívnymi prejavmi zápalu, a to zvýšenou hladinou
C-reaktívneho proteínu (CRP) a/alebo podľa vyšetrenia magnetickou rezonanciou (MR), ktorí neodpovedali adekvátne na nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) alebo ich netolerujú (2).
V prípade Ankylozujúcej spondylitídy (AS, axiálna spondylartritída s rádiografickým dôkazom) je bimekizumab indikovaný na liečbu dospelých pacientov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou, ktorí neodpovedali adekvátne na konvenčnú liečbu alebo ju netolerujú (2).

Bimekizumab v liečbe spondylartritíd – mechanizmus účinku

Liečba pomocou inhibítorov IL-17 je opodstatnená vzhľadom na patomechanizmus účasti tohto cytokínu v zápalovom procese ochorení ako psoriáza, psoriatická artritída a axiálna spondylitída. Prozápalové cytokíny zo skupiny IL-17 (A-F) sú produkované hlavne CD8+ T lymfocytmi, ale aj inými bunkami vrodeného imunitného systému. Produkcia IL-17 A a F Th17 lymfocytmi je regulovaná ďalšími zápalovými cytokínmi vrátane IL-23, avšak produkcia IL-17 bunkami vrodenej imunity je nezávislá od IL-23. IL-17 A a F majú prozápalový, osteoklastogénny a angiogénny potenciál. Dve zo šiestich izoforiem IL-17, t. j. IL-17A a IL-17F, sa vyznačujú 50 % spoločnou štrukturálnou homológiou a pôsobia cez rovnaký receptorový komplex, čím vykazujú podobnú biologickú funkciu. Môžu tvoriť homodiméry aj heterodiméry. Hoci je IL-17A účinnejšia izoforma, koncentrácie IL-17F sú v priemere 30-násobne vyššie ako IL-17A v psoriatických léziách a v sére, čo naznačuje, že inhibícia oboch izoforiem by mohla byť účinnejšia v potláčaní zápalu než inhibícia samotného IL-17A (1, 11).

Psoriatrická artritída – výsledky dosiahnuté v štúdiách

Registrácia bimekizumabu v EÚ pre liečbu PsA bola podložená výsledkami multicentrických randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií fázy III - BE OPTIMAL a BE COMPLETE (2, 4, 5). Účinnosť a bezpečnosť bimekizumabu v dávke 160 mg každé štyri týždne bola hodnotená u dospelých pacientov s aktívnou formou PsA. Štúdia BE OPTIMAL sledovala 852 pacientov, ktorí sa predtým neliečili žiadnym biologickým DMARD pri liečbe psoriázy alebo PsA (4). Štúdia BE COMPLETE sledovala celkovo 400 pacientov s neadekvátnou odpoveďou na liečbu jedným alebo dvomi inhibítormi TNF alebo s ich zlou toleranciou pri PsA či psoriáze (5). V oboch štúdiách dosiahol bimekizumab ako primárny cieľ, v podobe 50 % zlepšenia podľa American College of Reumatology (ACR 50) v 16. týždni, tak aj všetky sekundárne ciele v porovnaní s placebom (2, 4, 5). Konzistentné výsledky boli pozorované u pacientov, ktorí predtým nepodstúpili žiadnu biologickú liečbu, aj u pacientov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na terapiu TNF inhibítormi. Klinické výsledky dosiahnuté v 16. týždni v štúdii BE OPTIMAL sa udržali až do 52. týždňa podľa hodnotení ACR 50, PASI 90, PASI 100 (90 % a 100 % zlepšenie podľa Psoriasis Area and Severity Index) a minimálna aktivita ochorenia (minimal disease activity, MDA). Pokiaľ ide o zmiernenie kĺbových príznakov, bimekizumab dosiahol odpoveď ACR 50 v 16. týždni u 44 % pacientov (n = 189/431), ktorí neboli predtým liečení bDMARDs, a u 43 % pacientov (n = 116/267) s nedostatočnou odpoveďou na inhibítory TNF (2, 4, 5). V skupine liečenej placebom sa to dosiahlo len u 10 % (n = 28/281) a 7 % (n = 9/133) pacientov (p < 0,0001) (4, 5).

Obrázok 1: Mechanizmus účinku bimekizumabu. Selektívnym viazaním na IL-17A, IL-17F a heterodimér IL-17A/F inhibuje bimekizumab aktiváciu receptorového komplexu IL-17RA/RC týmito cytokínmi a následnú zápalovú kaskádu.

Sekundárny koncový ukazovateľ MDA dosiahlo v 16. týždni 45 % pacientov (n = 194/431), ktorí neboli liečení bDMARDs, a 44 % pacientov (n = 118/267) s nedostatočnou odpoveďou na inhibítory TNF v porovnaní s placebom, kde tento koncový ukazovateľ dosiahlo len 13 % (n = 37/281), resp. 6 % (n = 8/133) pacientov (p < 0,0001) (4, 5). Pokiaľ ide o kožné symptómy, odpoveď PASI 100 sa dosiahla u 47 % pacientov (n = 103/176) neliečených bDMARDs a u 59 % pacientov (n = 103/176) s nedostatočnou odpoveďou na inhibítory TNF v porovnaní s placebom, kde tento cieľ dosiahli len 2 % (n = 3/140) a 5 % (n = 4/88) pacientov (4, 5). Počas štúdie BE OPTIMAL boli najčastejšími nežiaducimi účinkami súvisiacimi s liečbou (≥ 3 %) u pacientov užívajúcich bimekizumab do 16. týždňa nazofaryngitída, infekcie horných dýchacích ciest, bolesť hlavy, hnačka, orálna kandidóza, faringitída a hypertenzia (4). V štúdii BE COMPLETE boli najčastejšie zaznamenané (≥ 2 %) nazofaryngitída, orálna kandidóza a infekcie horných dýchacích ciest (5).

Dlhodobé údaje z otvorenej extenzie štúdie BE COMPLETE ukázali, že pacienti liečení bimekizumabom si zachovávali odpoveď na liečbu aj v priebehu 52 týždňov. Odpoveď ACR 50 v 52. týždni dosiahlo 51,7 % pacientov so psoriatickou artritídou (PsA) a nedostatočnou odpoveďou na inhibítory TNF kontinuálne liečených bimekizumabom (160 mg každé štyri týždne; n = 267) a 40,6 % pacientov, ktorí prešli z placeba na terapiu bimekizumabom v 16. týždni (n = 133) (6).

Kompletné zahojenie kože (PASI 100) dosiahlo v 52. týždni 65,9 % osôb neprerušovane liečených bimekizumabom (n = 176) a 60,2 % osôb, ktoré v 16. týždni prešli z placeba na bimekizumab (n = 88). Parameter MDA dosiahlo v 52. týždni 47,2 % (n = 126/267) pacientov liečených bez prerušenia bimekizumabom a 33,1 % (n = 44/133) pacientov, ktorí prešli z placeba na bimekizumab (6).

Počas 52 týždňov bolo u 62,6 % (n = 243/388) pacientov liečených bimekizumabom zaznamenaných ≥ 1 nežiaducich účinkov vyvolaných liečbou a 5,9 % (n = 23/388) osôb hlásilo závažné nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou. Kandidové infekcie boli zistené u 6,2 % (n = 24/388) pacientov užívajúcich bimekizumab, pričom všetky prípady boli miernej alebo stredne závažnej intenzity a žiadny prípad nebol hlásený ako systémový (6).

Axiálna spondylartritída – klinické štúdie

Schválenie bimekizumabu v Európskej únii (EÚ) pre liečbu axiálnej spondylartritídy (axSpA) bolo založené na výsledkoch dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií fázy III BE MOBILE 1 a BE MOBILE 2 (2, 7). Hodnotenie účinnosti a bezpečnosti bimekizumabu (v dávke 160 mg každé štyri týždne) bolo realizované na 586 dospelých pacientoch s aktívnou axSpA, z ktorých 254 malo non-rádiografickú axSpA (BE MOBILE 1) a 332 AS (BE MOBILE 2) (2, 7). V oboch štúdiách bol dosiahnutý primárny cieľový ukazovateľ – odpoveď ASAS 40 (40 % zlepšenie podľa hodnotenia SpondyloArthritis International Society) v 16. týždni v porovnaní s placebom a takisto všetky sekundárne cieľové ukazovatele boli dosiahnuté (7). Odpovede ASAS 40 boli konzistentné u pacientov, ktorí predtým neboli liečení inhibítormi TNF alebo na liečbu TNF nemali dostatočnú odpoveď (7). Klinické odpovede dosiahnuté v 16. týždni boli pretrvávajúce u pacientov s non-rádiografickou axSpA a AS až do 52. týždňa podľa hodnotenia ASAS 40 a ďalších sekundárnych cieľových ukazovateľov (2, 8). Cieľové odpovede ASAS 40 v 16. týždni liečby bimekizumabom boli dosiahnuté u 47,7 % (n = 61/128) a 44,8 % (n = 99/221) pacientov v skupinách s non-rádiografickou axSpA a AS oproti placebovej skupine, kde to bolo 21,4 % (n = 27/126) a 22,5 % (n = 25/111) pacientov (p < 0,001) (7). Nízka aktivita ochorenia podľa indexu ASDAS (< 2,1), zahŕňajúceho ASDAS-Inactive Disease a ASDAS-Low Disease, bola dosiahnutá v 16. týždni u 46,2 % pacientov s non-rádiografickou axSpA a u 44,9 % pacientov s AS v porovnaní so skupinou s placebom, kde to bolo 20,6 % a 17,5 % (7). V oboch štúdiách približne šesť z desiatich pacientov liečených bimekizumabom dosiahlo ASDAS < 2,1 v 52. týždni (2). Trvalé zmiernenie objektívnych známok zápalu v sakroiliakálnych kĺboch a chrbtici bolo pozorované u pacientov s non-rádiografickou axSpA a AS liečených bimekizumabom v porovnaní so skupinou s placebom (hodnotené magnetickou rezonanciou v 16. a 52. týždni) (7, 8). V štúdiách BE MOBILE 1 a BE MOBILE 2 bol v 16. týždni nižší podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla príhoda uveitídy, v skupine s bimekizumabom (0,6 %) v porovnaní so skupinou s placebom (4,6 %). Incidencia uveitídy zostala nízka po dlhodobej liečbe bimekizumabom (1,2/100 pacientorokov v zlúčených štúdiách fázy II/III) (2). Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce účinky súvisiace s liečbou (≥ 3 % v akejkoľvek vetve s bimekizumabom v oboch štúdiách) do 16. týždňa patrili nazofaryngitída, infekcie horných dýchacích ciest, faryngitída, hnačka, bolesti hlavy a orálna kandidóza (7).

Dlhodobé sledovania

Dlhodobé údaje z predĺžení klinických štúdií BE MOBILE 1 a 2 ukázali pretrvávajúci účinok liečby bimekizumabom, pričom pacienti, ktorí v 16. týždni prešli z placeba na aktívnu liečbu, dosiahli podobné výsledky. Bolo pozorované dokonca kontinuálne zlepšenie ako ASAS 40, tak aj podielu pacientov dosahujúcich ASDAS ID/LD v období od 16. do 52. týždňa liečby (8).

V rámci oboch štúdií sa vykonala aj MRI podštúdia hodnotiaca vplyv liečby bimekizumabom na zápalovú aktivitu sakroiliakálnych kĺbov a chrbtice pomocou MRI vyšetrenia (9).
V štúdii BE MOBILE 1 dosiahlo v 52. týždni 80,0 % (n = 32/40) pacientov kontinuálne liečených bimekizumabom remisiu zápalových lézií sakroiliakálnych kĺbov (SPARCC SIJ < 2) a 57,1 % (n = 20/35) tých, ktorí prešli z placeba na bimekizumab v 16. týždni. V štúdii BE MOBILE 2 to bolo 75,7 % (n = 28/37), resp. 66,7 % (n = 12/18) pacientov (9).
Okrem toho v subštúdii BE MOBILE 1 dosiahlo v 52. týždni 40,0 % (n = 6/15) pacientov kontinuálne liečených bimekizumabom remisiu zápalu chrbtice (Skóre ASspiMRIa [berlínske modifikácie] ≤ 2) a 27,3 % (n = 3/11) tých, ktorí prešli z placeba na bimekizumab v 16. týždni. V štúdii BE MOBILE 2 dosiahlo remisiu 76,7 % (n = 23/30), resp. 62,5 % (n = 10/16) pacientov (9).

Taktiež bola vykonaná post-hoc analýza sledujúca efekt liečby bimekizumabom na hlavné periférne manifestácie axiálnej spondylartritídy ako entezitída a periférna artritída v 52. týždni (10).
Vymiznutie entezitídy (MASES = 0) v 52. týždni bolo v štúdii BE MOBILE 1 zaznamenané u 54,3 % pacientov užívajú- cich kontinuálne bimekizumab (n = 94) a 44,6 % pacientov, ktorí prešli z placeba na bimekizumab v 16. týždni (n = 92). V štúdii BE MOBILE 2 to bolo 50,8 % (n = 132) a 46,3 % (n = 67) pacientov (10).

Pokiaľ ide o periférnu artritídu, v 52. týždni dosiahlo úplné vymiznutie (podľa SJC [Swollen Joint Count] = 0) 62,2 % pacientov užívajúcich kontinuálne bimekizumab v štúdii BE MOBILE 1 (n = 45) a 65,1 % pacientov, ktorí prešli z placeba na bimekizumab v 16. týždni (n = 43). V štúdii BE MOBILE 2 to bolo 72,7 % (n = 44) a 81,8 % (n = 22) osôb (10).

Záver

Spondylartritídy predstavujú chronické ochorenia s prejavom v mladom veku, ktoré vedú k značnej morbidite s vplyvom na kvalitu života a pracovnú schopnosť pacienta. Aj keď máme v súčasnosti k dispozícii účinné lieky pre terapiu SpA, vzhľadom na možnosť ich zlyhania je nevyhnutné hľadať ďalšie lieky na prevenciu progresie ochorenia. V blízkej budúcnosti sa pre reumatológov na Slovensku rozširuje arzenál terape- utických možností pre SpA o ďalší inhibítor IL-17. Unikátna duálna inhibícia IL-17A a IL-17F pomocou bimekizumabu je kľúčová pre efektívnosť liečby, ktorá zasahuje celé spektrum axiálnej spondylartritídy a psoriatickej artritídy s dlhodobým znížením zápalovej aktivity (11).