ZDRAVLJENJE INTERSTICIJSKE PLJUČNE BOLEZNI PRI BOLNIKIH S SISTEMSKO SKLEROZO

UVOD

Sistemska skleroza (SSc) je redka, heterogena sistemska bolezen vezivnega tkiva, za katero so značilni disregulacija imunskega sistema, progresivna fibroza in vaskulopatija (1). SSc najpogosteje prizadene kožo, vendar je prizadetost notranjih organov, kot so pljuča, srce, ledvice in prebavila, pomemben faktor obolevnosti (2, 3).

SISTEMSKA SKLEROZA IN INTERSTICIJSKA PLJUČNA BOLEZEN

Intersticijska pljučna bolezen (ILD, ang. interstitial lung disease) je pogost pojav pri številnih avtoimunskih revmatičnih boleznih in predstavlja enega glavnih vzrokov obolevnosti in zgodnje umrljivosti pri bolnikih s SSc (3, 4). Klinični potek SSc je raznolik in običajno tesno povezan s prisotnostjo specifičnih avtoprotiteles, kot so protitelesa proti topoizomerazi (anti-Scl-70), anticentromerna protitelesa (ACMA) in protitelesa proti polimerazi III (1). Pri podskupini bolnikov s SSc se razvije progresivni fenotip ILD, za katerega so značilni poslabšanje respiratornih simptomov, upadanje pljučne funkcije in progresivna pljučna fibroza, kar večinoma nakazuje na posebej slabo prognozo (5). Posledično sta presejanje in spremljanje vse pomembnejša za čim zgodnejše odkrivanje ILD in preprečevanje nepopravljive izgube pljučne funkcije (6). 

PRESEJANJE ZA ILD IN SPREMLJANJE NAPREDOVANJA BOLEZNI

Najosnovnejša metoda ocene tveganja za razvoj bolezni temelji na prisotnosti razmeroma lahko prepoznavnih dejavnikov tveganja. Pri bolnikih s SSc so dejavniki tveganja za razvoj ILD naslednji (6, 7):

• difuzna kožna oblika sistemske skleroze,
• afroameriška populacija,
• kajenje,
• moški spol,
• višja starost ob začetku bolezni in
• prisotnost protiteles proti Scl–70 in/ali odsotnost anticentromernih proiteles (ACMA).

Poleg tega se v klinični praksi že več let uporablja preprost sistem stopnjevanja za oceno ILD pri bolnikih s SSc, ki so ga razvili Goh in sodelavci. Namenjen je razlikovanju med podskupino bolnikov z omejeno boleznijo in podskupino z obsežno pljučno prizadetostjo – na podlagi ocene, pridobljene s testi pljučne funkcije in računalniško tomografijo visoke ločljivosti (HRCT) (8).
Pred kratkim je bil razvit bolj izpopolnjen Klinični algoritem obravnave bolnikov z ILD, povezano s sistemsko sklerozo (SSc–ILD) (Slika 1). Ta zagotavlja jasen okvir spremljanja bolnikov s SSc in presejanja za prisotnost ILD (6). V skladu z algoritmom je treba vse bolnike s SSc v izhodišču usmerjeno presejati za ILD z uporabo HRCT (kot primarnega orodja za diagnosticiranje SSc–ILD) – poleg rednih zdravniških pregledov in izvajanja testov pljučne funkcije in/ali testov telesne obremenitve (ki predstavljajo podporna orodja) (6).

Ko pri bolniku s SSc diagnosticiramo ILD, je spremljanje napredovanja ILD ključnega pomena (6). Tudi za spremljanje napredovanja ILD se lahko uporablja zgoraj omenjeni Klinični algoritem obravnave bolnikov s SSc-ILD. Ta vključuje poizvedovanje o kliničnih simptomih, redno spremljanje pljučne funkcije s testi pljučne funkcije in/ali testi telesne obremenitve (vsakih 3–6 mesecev) in izvedbo HRCT (po potrebi) (6). V kolikor je to možno, je priporočljiv tudi pogovor o presejalnih pristopih s pulmologom, ki ima izkušnje z ILD (9).

Izjava o z dokazi podprtem evropskem dogovoru priporoča, da se za določitev resnosti ali oceno napredovanja intersticijske pljučne bolezni uporabi več kot eno merilo in da je treba vsem bolnikom s SSc in hudo ali napredujočo ILD ponuditi farmakološko zdravljenje (6).

Nedavno objavljene uradne smernice ATS/ERS/JRS/ALAT za klinično obravnavo idiopatske in progresivne pljučne fibroze pri odraslih (ang. Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline on Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults) (10) vsebujejo prvo soglasno mednarodno definicijo progresivne pljučne fibroze. Pri bolniku z ILD znane ali neznane etiologije, ki ni idiopatska pljučna fibroza (IPF) in ima radiološke dokaze o pljučni fibrozi, je progresivna pljučna fibroza definirana kot pojav vsaj dveh od naslednjih treh kriterijev v zadnjem letu, ki niso posledica drugega vzroka:

1. Poslabšanje respiratornih simptomov
2. Fiziološki dokazi napredovanja bolezni (katerikoli izmed naslednjih dveh):
   a. Absolutno zmanjšanje vrednosti FVC za ≥5 % norme v enem letu spremljanja
   b. Absolutno zmanjšanje vrednosti DLCO (korigiranega za Hb) za ≥ 10 % norme v enem letu spremljanja
3. Radiološki dokazi napredovanja bolezni (eden ali več izmed naslednjih):
   a. Povečan obseg ali napredovalost trakcijskih bronhiektazij in bronhioloektazij
   b. Nove zgostitve mlečnega stekla s trakcijskimi bronhiektazijami
   c. Nova področja retikularnega vzorca
   d. Povečan obseg ali velikost retikularnih nepravilnosti
   e. Nova ali povečana področja »satja«
   f. Povečanje izgube lobarnega volumna

ZDRAVLJENJE INTERSTICIJSKE PLJUČNE BOLEZNI POVEZANE S SISTEMSKO SKLEROZO (SSc–ILD)

Za SSc-ILD je bilo raziskanih več različnih možnosti zdravljenja. Med njimi so imunosupresivna in imunomodulatorna zdravila (vključno z monoklonskimi protitelesi), antifibrotična zdravila, presaditev krvotvornih matičnih celic in presaditev pljuč (1–3).
Ker je znano, da je SSc imunsko pogojena bolezen, so se imunosupresivi, kot sta ciklofosfamid in mikofenolat, najpogosteje uporabljali pri manifestacijah vitalnih notranjih organov, vključno z ILD (1–3).
Do nedavnega ni bilo uradno odobrenih zdravil za SSc–ILD. To se je spremenilo leta 2019, ko je ameriška Agencija za hrano in zdravila (FDA) za zdravljenje prvič odobrila nintedanib, leta 2020 pa ji je sledila Evropska agencija za zdravila (EMA). Kasneje je FDA za zdravljenje podskupine bolnikov s SSc–ILD odobrila tudi tocilizumab (3).

Trenutno ni mednarodnih priporočil, ki bi vključevala najnovejše izsledke o zdravljenju SSc–ILD, nedavno pa je bil objavljen sistematičen pregled razpoložljivih farmakoloških pristopov. Temeljil je na pregledu 77 publikacij in 45 ločenih študij ter izkazal visokokakovostne dokaze za uporabo nintedaniba, tocilizumaba, mikofenolata in ciklofosfamida (3).

Nintedanib

Nintedanib je večtarčni zaviralec tirozin kinaze s protifibrotičnim in protivnetnim učinkom, ki zavira ključne poti, ki vodijo v pljučno fibrozo. Deluje na več receptorjev, povezanih s patogenimi procesi pri pljučni fibrozi, vključno z receptorjem za trombocitni rastni dejavnik (PDGFR) α in ß, receptorjem za fibroblastni rastni dejavnik (FGFR) 1–3, receptorjem za žilni endotelijski rastni dejavnik (VEGFR) 1–3 in receptorjem za kolonije stimulirajoči dejavnik 1 (CSF1R) (11-14).

Nintedanib je dokazano zmanjšal napredovanje ILD pri bolnikih z IPF (študiji INPULSIS I in II), pri bolnikih s SSc-ILD (študija SENSCIS) in pri bolnikih s progresivnim fenotipom ILD (študija INBUILD) (3, 15). Bolnike s SSc-ILD sta vključevali dve randomizirani, placebo kontrolirani študiji faze III z nintedanibom: študija SENSCIS je vključevala samo bolnike s SSc-ILD, študija INBUILD pa bolnike s SSc-ILD kot del širše populacije s progresivnim fibroznim tipom ILD. V preskušanju SENSCIS je bilo dokazano, da je nintedanib zmanjšal napredovanje ILD pri bolnikih s SSc-ILD, saj je v primerjavi s placebom zmanjšal letno stopnjo upada forsirane vitalne kapacitete (FVC). Pozitivne učinke zdravljenja z nintedanibom v primerjavi s placebom so opazili ne glede na sočasno zdravljenje z mikofenolatom. Obseg učinka zdravljenja in upad v skupinah s placebom sta se sicer številčno razlikovala med podskupinami z različno izhodiščno uporabo mikofenolata, vendar razlika ni dosegla statistično pomembne vrednosti (3, 15). Najpogostejši neželeni učinek je bila driska, v primerjavi s placebom pa so bili pogostejši tudi jetrni neželeni učinki (15). Zanesljivost dokazov študij z nintedanibom naj bi bila visoka do zmerna (3).

Tocilizumab

Tocilizumab je monoklonsko protitelo proti receptorju za interlevkin-6 (IL-6), ki se najpogosteje uporablja za zdravljenje bolnikov z revmatoidnim artritisom (16), čeprav se uporablja tudi pri številnih drugih imunsko pogojenih boleznih, vključno s citokinsko nevihto pri hudem akutnem respiratornem sindromu, povzročenim s koronavirusom-2 (SARS-CoV-2) (17).

Tocilizumab so preučevali pri bolnikih s SSc (18–20) v dveh randomiziranih, placebo kontroliranih študijah. Ena študija faze II (faSScinate) je vključevala bolnike s SSc s povprečnim izhodiščnim napovedanim FVC % 80–82 %, druga študija faze III (focuSSced) pa je vključevala samo bolnike z zgodnjim SSc z zvišanimi vnetnimi markerji. V obeh študijah je bil primarni končni rezultat seštevek modificiranega točkovanja za kožo Rodnan (mRSS, modified Rodnan skin score), ki ni bil upoštevana v nobeni študiji, vendar so raziskovalni in/ali sekundarni končni rezultati vključevali meritve pljučne funkcije in HRCT (3, 18–20). Kakovost dokazov, da bi tocilizumab lahko imel značilne, klinično pomembne učinke na delovanje pljuč, je bila različna (nizka do visoka) (3, 18–20).

Mikofenolat

Mikofenolat je konvencionalno sintetično imunomodulirajoče protirevmatično zdravilo (csDMARD, conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug), ki zavira de novo sintezno pot gvanin nukleotidov ter tako reverzibilno zavira proliferacijo limfocitov, vpliva pa tudi na sposobnost proliferacije fibroblastov (21). V osnovi je bil razvit za področje transplantacijske medicine, vendar je našel razmeroma široko uporabo tudi na področju revmatologije (21).

Pri bolnikih s SSc-ILD so mikofenolat preučevali v eni randomizirani kontrolirani študiji faze II (SLS II), ki je mikofenolat ocenjevala v primerjavi s ciklofosfamidom, in številnih manjših kohortnih ali opazovalnih študijah (3). Rezultati študije faze II so pokazali, da med mikofenolatom in ciklofosfamidom po dveh letih ni bilo razlike v klinični učinkovitosti, vendar so bolniki mikofenolat bolje prenašali, poleg tega pa je znatno zmanjšal obseg SSc-ILD, ocenjen na podlagi HRCT pregleda (3, 22). Kakovost dokazov je bila ocenjena kot zmerna do visoka za randomizirano študijo in zelo nizka do nizka za druge kohortne in opazovalne študije (3).

Ciklofosfamid

Ciklofosfamid je alkilirajoče sredstvo in zelo močan imunosupresiv, ki povzroča apoptozo limfocitov in ima dokazano učinkovitost pri številnih avtoimunskih in vnetnih boleznih, vendar je povezan z vrsto nezanemarljivih toksičnih učinkov (23).

Pri bolnikih s SSc-ILD so ciklofosfamid preučevali v eni visokokakovostni randomizirani s placebom kontrolirani študiji faze III (SLS) , v kateri niso ugotovili značilnega učinka na napovedano vrednost FVC % po 12 mesecih. Kljub temu pa so ugotovili značilno izboljšanje fibroze, ocenjene s HRCT (3, 24). V drugih študijah je bil ciklofosfamid večinoma predpisan skupaj z glukokortikoidi, zanesljivost dokazov pa je bila na splošno zelo nizka ali nizka (3).

Druge terapije

Rituksimab, monoklonsko protitelo proti CD20, ki povzroča deplecijo prekurzorjev limfocitov B, je bil preučen v majhnem številu študij z nizko močjo, vključno z dvema študijama z dokazi zmerne kakovosti, ki sta poročali o ugodnih učinkih na pljučno funkcijo (3).

Azatioprin, purinski antagonist, ki zavira proliferacijo levkocitov s poseganjem v sintezo nukleotidov, je bil preučevan v majhnem številu študij zelo nizke do nizke kakovosti. Večinoma je bil predpisan po terapiji s ciklofosfamidom, z nekonsistentnimi učinki na pljučno funkcijo (3).

Avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic (HSCT) je bila raziskana kot možnost zdravljenja bolnikov s SSc v dveh randomiziranih kontroliranih študijah, ki sta poročali o stabilizaciji pljučne funkcije in izboljšanju kožne prizadetosti, vendar je bilo opaženo veliko tveganje za neželene učinke in zgodnjo umrljivost, povezano z zapleti zdravljenja (2, 3).

Slika 1: Klinični algoritem obravnave intersticijske pljučne bolezni, povezane s sistemsko sklerozo (SSc-ILD) (6)

ZAKLJUČEK

Intersticijska pljučna bolezen je eden najpomembnejših virov obolevnosti in umrljivosti pri bolnikih s sistemsko sklerozo. Presejanje in spremljanje napredovanja bolezni sta izredno pomembna, zlasti ker so v zadnjem času na voljo učinkovite možnosti zdravljenja. Za določitev optimalne strategije zdravljenja bodo potrebne nadaljnje raziskave, vendar je treba vsem bolnikom s progresivnim fenotipom že zdaj ponuditi farmakološko zdravljenje.