Zdravljenje starostne degeneracije makule in diabetičnega makularnega edema v Sloveniji poteka že od leta 2006. Intravitrealno zdravljenje, ki je na voljo, je zelo učinkovito, vendar je učinek časovno omejen, aplikacije je potrebno ponavljati, kar predstavlja veliko breme za bolnika in zdravstveni sistem. Razvoj novih molekul je usmerjen v čim daljši interval med aplikacijami. Ena od molekul, ki nam omogoča zdravljenje z daljšimi intervali, je faricimab. Gre za bispecifično protitelo, ki zavira dve signalni poti, ker nevtralizira tako angiopoietin 2 (Ang-2) kot tudi žilni endotelijski rastni dejavnik A (VEGF-A). V članku bomo opisali, kakšna je vloga in mehanizem signalne poti Ang-2 pri boleznih mrežnice, kako nanjo deluje faricimab, na kratko bomo povzeli rezultate kliničnih raziskav ter podatke iz vsakdanje prakse, med drugim izkušnje z zdravljenjem s faricimabom na Očesni kliniki Univerzitetnega kliničnega centra v Ljubljani.  

Mrežnične bolezni in Ang/Tie signalna pot 
Medtem ko so pri DME bolj prizadete notranje plasti mrežnice ter srednji sloji, je pri neovaskularni obliki SDM bolj prizadet zunanji del mrežnice, kjer se tvori novo žilje. V raziskavah je bilo ugotovljeno in dokazano, da se ob patološkem stanju v mrežnici spremeni razmerje signalnih molekul angiopoetina-1 (Ang-1) in angiopoetina-2 (Ang-2). Ang-1 skrbi za regulacijo žilne homeostaze, njegove koncentracije v steklovini so podobne tako pri različnih boleznih mrežnice kot v kontrolni skupini. Z vrednostmi Ang-2 pa je povsem drugače, saj je pri določenih boleznih mrežnice raven Ang-2 povišana, kar potrjuje vlogo te signalne poti pri boleznih mrežnice.

Slika 1: Raven Ang-1 in Ang-2 pri boleznih mrežnice 

Patološki pogoji: povišane vrednosti Ang-2 in VEGF-A vodijo v nestabilnost žilja
Signalna pot Ang/Tie igra pomembno vlogo pri stabilizaciji žilja preko vezave na receptor v celični membrani endotelnih celic žil, imenovan Tie-2. Medtem ko Ang-1 omogoča stabilnost žilja, pa se v patoloških pogojih ob celičnem stresu z vezavo Ang-2 na receptor Tie-2 sproži kaskada mehanizmov, ki vodijo v nestabilnost žilja, neovaskularizacijo in puščanje tekočine iz žilja. 

Kako pride do tega? Gre za precej kompleksno delovanje, poenostavljena razlaga pa je sledeča: Ang-1 z vezavo na Tie-2 deluje kot agonist in omogoči varovanje žilja pred vnetnimi citokini in pred z žilnim endotelijskim rastnim dejavnikom A (VEGF-A) sproženo angiogenezo. Stabilnost žilja in homeostaza sta pri tem ohranjeni, do neovaskularizacije in puščanja tekočine iz žilja ne pride. V patoloških pogojih pa se vrednosti Ang-2 (in obenem VEGF-A) povečajo. Slednje vodi v nestabilnost žilja, saj vezava Ang-2 na Tie-2 receptor sproži kaskado, ki vodi v nastanek šibkejših endotelnih tesnih stikov in v puščanje žilja. Zaradi migracije levkocitov se okrepi vnetje, obenem se sproži upad in izguba pericitov, kar še dodatno destabilizira žilje, tvori se novo žilje, kar privede do neovaskularizacije in fibroze. Dodajmo še, da Ang-2 deluje tudi sinergistično z VEGF-A, saj z vezavo na Tie-2 okrepi učinek slednjega, kar dodatno prispeva k vnetju, puščanju tekočine iz žilja ter k neovaskularizaciji.

Vloga dvojnega zaviranja signalne poti Ang-2 in VEGF-A 
Faricimab je bispecifično imunoglobulinsko protitelo, ki se neodvisno veže in nevtralizira tako signalno pot Ang-2 kot VEGF-A z visoko specifičnostjo in potentnostjo. Kot že omenjeno, imata molekuli Ang-2 in VEGF-A pomembno vlogo pri boleznih mrežnice. Raziskave so pokazale, da je pri bolnikih z vlažno degeneracijo rumene pege, diabetično retinopatijo in po zapori mrežnične vene koncentracijo obeh molekul v steklovini povišana. Dokazan je bil tudi sinergistični učinek Ang-2 in VEGF-A, ki skupaj pospešujeta vnetje, destabilizirata žilje in spodbujata neovaskularizacijo. 

Predklinične raziskave so dokazale, da dvojno zaviranje Ang-2 in VEGF-A povrne funkcijo endotelnih pregrad in integriteto tesnih stikov med endotelnimi celicami, in sicer ne glede na odmerek zdravila. S stabilizacijo endotelnih celic ter okrepitvijo medceličnih stikov se izboljša stabilnost žilja. Poleg tega pride do rekruitacije pericitov, ki objamejo in se pritrdijo na zunanjo žilno steno, ter jo s tem dodatno stabilizirajo. Dvojno zaviranje Ang-2 in VEGF-A vodi tudi v zmanjšanje površine aktivne neovaskularne lezije, kar je bilo v študijah pri predhodno nezdravljenih bolnikih vidno že po prvem tednu od začetka zdravljenja, podaljšan učinek v zmanjšanju površine aktivne neovaskularne lezije je bil izmerjen tudi po petih tednih po začetku zdravljenja. Dvojno zaviranje vodi v dober in dolgotrajen učinek. 

Slika 2: Učinek dvojnega zaviranje Ang-2 in VEGF-A

Delovanje faricimaba
Faricimab je prvo bispecifično protitelo odobreno za intraokularno uporabo. Gre za eno molekulo, ki omogoča podaljšan učinek s tem, da zavira dve tarčni patološki poti. V prvi roki zaviranja preprečuje vezavo Ang-2, s čimer stabilizira žilje, zmanjša puščanje iz žilja in zmanjša vnetje. V drugi roki zavira VEGF-A, pri čemer zmanjša puščanje žilja in zavira angiogenezo. Faricimab z dvojnim zaviranjem povzroči podaljšan učinek tudi v primerjavi z drugimi zdravili, ki zavirajo VEGF in so v klinični uporabi že dlje časa. 

Slika 3: Faricimab - podaljšan učinek zaviranja Ang-2 in VEGF

Na zgornji sliki 3 je na levem grafu prikazano, da je ob zdravljenju s faricimabom koncentracija VEGF v prekatni vodici nižja kot ob zdravljenju z ranibizumabom, pri čemer je učinek pri faricimabu vidno podaljšan. Na desnem grafu pa je viden precejšnji upad koncentracije Ang-2 pri zdravljenju faricimabom, ki se nato po mesecu postopno dvigne, medtem ko se ob zdravljenju z ranibizumabom koncentracija Ang-2 v prekatni vodici ni spreminjala.

Z dvojnim zaviranjem in daljšim delovanjem faricimab omogoča večji nadzor nad boleznijo in podaljšano zdravljenje do 16 tedenskih intervalov. Zdravnik na podlagi ocene aktivnosti bolezni, ki temelji na morfološkem stanju in spremembi vidne ostrine individualno prilagodi odmerni interval po shemi "zdravi-in-podaljšaj" (treat-and-extend) v korakih po največ štiri tedne.

Z bispecifično molekulo faricimab obstaja možnost podaljšanega trajanja in učinkovitosti v daljšem obdobju, kar vodi v, pri bolnikih zelo dobrodošlo, zmanjšano obremenitev zdravljenja. 

Podatki iz registracijskih raziskav
Raziskave, na podlagi katerih je bilo zdravilo faricimab registrirano, sta bili dve za neovaskularno SDM, to sta TENAYA in LUCERNE, ter dve za DME, to sta YOSEMITE in RHINE. 

V raziskavah TENAYA in LUCERNE so bolnike s SDM razdelili v dve skupini, ena je bila zdravljenja s faricimabom, druga z afliberceptom. Skupina, zdravljena z afliberceptom je prejela tri zaporedne mesečne aplikacije (faza nabora), nato so zdravljenje nadaljevali na osem tednov. Skupina, zdravljena s faricimabom, pa je prejela štiri zaporedne mesečne injekcije (faza nabora). Po fazi nabora so v 20. in 24. tednu glede na aktivnost bolezni določili interval zdravljenja, ki ga je bolnik prejemal prvo leto, torej do 60. tedna. 

Drugo leto pa so zdravili po režimu “zdravi-in-podaljšaj”, PTI (Personalized treatment interval), kjer se je interval zdravljenja prilagajal glede na aktivnost lezije. V primeru, da je bila lezija stabilna, se je interval zdravljenja lahko postopno podaljševal do 16. tedna v korakih za do štiri tedne. Če pa je bila lezija aktivna, se je interval skrajšal, a nikoli na manj kot osem tednov. Rezultati so pokazali, da je pri 80 % bolnikih po prvem letu zdravljenja zadostovalo odmerjanje na 12 tednov ali več. Po drugem letu je ta delež ostal precej podoben. Skoraj 60 % pa je bilo bolnikov, pri katerih je zadostovalo odmerjanje na 16 tednov ali več. Faricimab je tu pokazal podaljšani učinek.

V študijah YOSEMITE in RHINE pa so ugotavljali učinek in varnost zdravljenja bolnikov z DME. Ti bolniki so bili razdeljeni v tri skupine, dve skupini sta bili zdravljeni s faricimabom, ena z afliberceptom. Skupina, zdravljena z afliberceptom je v fazi nabora prejela pet mesečnih aplikacij, potem pa so nadaljevali zdravljenje na osem tednov. Prva skupina, zdravljena s faricimabom je v fazi nabora prejela šest mesečnih aplikacij, nato zdravljenje na osem tednov. Druga skupina, zdravljena s faricimabom, pa je v fazi nabora prejela štiri mesečne aplikacije, nato pa zdravljenje po sistemu zdravi-in-podaljšaj.

Rezultati zdravljenja s faricimabom so pokazali, da je po prvem letu več kot 70 % bolnikom zadostovalo odmerjanje na 12 tednov ali več, 50 % bolnikom pa odmerjanje na 16 tednov. Po drugem letu se je število bolnikov s podaljšanim intervalom še povečalo, saj je bilo približno 80 % bolnikov zdravljenih z intervalom na 12 tednov ali več, ter 60 % bolnkov s 16-tedenskim intervalom zdravljenja. 

Na podlagi omenjenih kliničnih raziskav, kjer so se pokazali izredno dobri rezultati zdravljenja, se v vsakdanji klinični praksi faricimab uporablja že v več kot 90 državah po svetu.

Podatki iz vsakdanje klinične prakse
V vsakdanji klinični praksi so pogoji bistveno manj nadzirani kot v kliničnih raziskavah, zato se lahko zgodi, da se rezultati kliničnih raziskav ne ujemajo z analizo bolnikov v realnih pogojih. V nadaljevanju sledi analiza rezultatov iz velikih registrov v ZDA in Veliki Britaniji ter slovenskih izkušenj. 

Ameriška oftalmološka akademija zbira podatke rednega kliničnega dela v registru IRIS. V raziskavah FARETINA-AMD (zdravljenje SDM) in FARETINA-DME (zdravljenje DME) so analirali rezultate vsakdanje klinične prakse intravitrealnega zdravljenja. V analizo so vključili bolnike, ki so v obdobju med februarjem 2022 in junijem 2023 prejeli vsaj eno aplikacijo faricimaba in bili spremljani vsaj šest mesecev. Večina bolnikov s SDM je bila že predhodno zdravljena, pri teh je bila vidna ostrina šest mesecev ob zdravljenju stabilna, medtem ko se je pri predhodno še nezdravljenih bolnikih izboljšala. Po fazi nabora je bilo približno 65 % predhodno zdravljenih bolnikov takih, pri katerih je zadostovalo odmerjanje na 12 tednov, pri predhodno nezdravljenih pa je bil ta delež še višji, 73 %.

Varnostni profil, ki ga je bilo smiselno ugotavljati pri tako veliki populaciji bolnikov, je bil pri obeh skupinah ugoden, s primerljivim številom lokalnih in sistemskih stranskih učinkov, brez okluzivnih vaskulitisov, izredno redki endofalmitisi in znotrajočesna vnetja.

Podatki iz registra v Veliki Britaniji, v katerega podatke vnaša več kot 70 % zdravnikov v NHS, so bili analizirani v raziskavi FARWIDE za bolnike s SDM, ki so dobili vsaj eno aplikacijo faricimaba med junijem 2022 in junijem 2023. Tako kot v ameriškem registru je bilo tudi v tem več predhodno že zdravljenih bolnikov, saj se v vsakdanji praksi vedno začne z novimi molekulami najprej zdraviti bolnike, ki so že bili zdravljeni, pa se morda na zdravljenje niso odzvali, da se preveri učinek in varnost novega zdravila. Pri predhodno nezdravljenih bolnikih je bilo 80 % takih, kjer je zadostovalo odmerjanje na osem tednov ali več, pri predhodno zdravljenih pa je bilo 70 % takih, pri katerih je bila bolezen v fazi nadzora stabilna in se je lahko interval nadaljeval na osem ali 12 tednov. Trend v radnomiziranih raziskavah se je torej pokazal tudi v raziskavah v zdravljenju SDM v vsakdanji klinični praksi. 
Pri DME je po fazi nabora približno 64 % predhodno nezdravljenih bolnikov lahko dobilo podaljšano zdravljenje na osem ali 12 tednov, pri predhodno zdravljenih pa 44 %.

V Sloveniji smo začeli faricimab uporabljati avgusta 2023, prva analiza, opravljena na Očesni kliniki Univerzitetnega kliničnega centra, pa je zajela bolnike, zdravljene do začetka decembra 2023. V tem času je bilo v zdravljenje vključenih 94 bolnikov s SDM. V analizo so vključili bolnike, ki so bili predhodno zdravljeni, vendar jim intervala zdravljenja niso mogli podaljšati nad osem tednov in so prejeli vsaj dve aplikaciji faricimaba. Takih bolnikov je bilo 32. V povprečju so pred uvedbo faricimaba prejeli 35 injekcij v obdobju povprečno štirih let. Povprečni interval zdravljenja pred menjavo zdravila na faricimab je bil 5,7 tedna. Vidna ostrina ob menjavi zdravila, torej ob začetku zdravljenja s faricimabom, je bila 64 črk, po prvi aplikaciji pa se je povprečje izboljšalo na 70 črk in se je obdržalo tudi po drugi aplikaciji. Skladno s funkcionalnim izboljšanjem je bilo ugotovljeno tudi morfološko izboljšanje, saj se je zmanjšala centralna debelina mrežnice (CRT, Central retinal thickness). 

Slika 4: Slovenska analiza bolnikov s SDM na zdravilu faricimab - vidna ostrina (VO) in centralna debelina mrežnice (CRT, Central retinal thickness)

Raziskovalce je najbolj zanimalo, koliko bolnikov je bilo po aplikaciji faricimaba brez tekočine v in pod mrežnico. Delež “vlažne”, torej aktivne, makularne neovaskularizacije (MNV) se je po prvi aplikaciji zmanjšal skoraj pri polovici bolnikov, torej se je pri polovici makula “posušila”, dodatno še nekoliko po drugi aplikaciji. Intraretinalna tekočina je tista tekočina, ki jo želijo z zdravljenjem hitro odpraviti, zato so preverili tudi, kako se je ob zdravljenju spremenila intraretinalna in subretinalna tekočina. Presenetljivo se je pri več kot polovici bolnikov, ki so imeli prisotno intraretinalno tekočino ob uvedbi faricimaba, ta resorbirala že po prvi injekciji. Tudi na subretinalno tekočino je bil učinek podoben že po prvi aplikaciji (Slika 5). Glede na izredno dobre rezultate analize redne klinične prakse zdravljenja močno aktivne makularne neovaskularizacije s farcimabom na Očesni kliniki, kjer ni prišlo do pomembnih stranskih učinkov, se je zdravilo hitro začelo uporabljati tudi pri predhodno nezdravljenih bolnikih.

Slika 5: Slovenska analiza bolnikov s SDM na zdravilu faricimab - zmanjšanje tekočine (MNV = makularna neovaskularizacija)