Možná strategie hypolipidemické léčby ve světle nových důkazů

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová

Studie z reálného prostředí opakovaně prokazují, že až 80 % pacientů s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (ASKVO) nedosahuje cílových hodnot LDL cholesterolu (LDL-C) dle doporučených postupů. Mezi faktory, které mohou být příčinou špatných výsledků, jsou uváděny klinická inercie, non-adherence k léčbě a nežádoucí účinky léčby. (1–3)

V prevenci a léčbě pacientů s ASKVO zůstávají statiny první linií farmakoterapie. Vysoce intenzivní každodenní léčba statiny představuje pro většinu pacientů bezpečnou a spolehlivou léčebnou metodu, která může snížit hodnoty LDL-C o ~50 %. Současné studie nicméně ukazují, že na léčbě statiny zůstává po roce léčby méně než 50 % pacientů, dokonce vysoce rizikových, nebo nedosahují cílových hodnot. Řada pacientů potřebuje k dosažení cílových hodnot další hypolipidemickou terapii (ezetimib, kyselina bempedoová a inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 [PCSK9]).

I tyto léčebné modality jsou dle průzkumů v klinické praxi nedostatečně využívány. Inklisiran, malá interferující ribonukleová kyselina (siRNA), která cílí na jaterní PCSK9 mRNA s cílem potlačit translaci, představuje účinnou léčbu aplikovanou dvakrát ročně (po iniciálním dávkování v den 0 a 90). Je schopna významně snížit hodnoty LDL-C (zhruba o 50 %) i dalších aterogenních lipoproteinů. (2–6)

VICTORION-INITIATE

Klinická studie VICTORION-INITIATE (NCT04929249) si dala za cíl zhodnotit účinnost léčby inklisiranem v případě jeho okamžitého zařazení do léčby při nedosažení hodnot LDL-C < 70 mg/dl navzdory maximální tolerované dávce statinu. Porovnávána byla s obvyklou péčí u pacientů s ASKVO v americké klinické praxi.

Metodika

VICTORION-INITIATE je prospektivní pragmaticky navržená studie fáze IIIb, v níž byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 k subkutánnímu podávání inklisiranu (284 mg ve dnech 0, 90 a 270) + k obvyklé péči (management hyperlipidemie dle uvážení ošetřujícího lékaře) oproti samotné obvyklé péči. Pacienti ve větvi „první inklisiran“ mohli, pokud by bylo potřeba, dostat pro dosažení cílových hodnot LDL-C i další hypolipidemickou terapii vyjma inhibitorů PCSK9. Pacienti ve větvi „obvyklá péče“ mohli dostat všechny hypolipidemické léčebné modality vyjma inklisiranu. Uspořádání studie přehledně uvádí obrázek 1. (7)

Zařazeni byli dospělí pacienti (≥ 18 let) s anamnézou ASKVO (koronární srdeční onemocnění, cerebrovaskulární onemocnění nebo onemocnění periferních tepen), s hodnotou LDL-C ≥ 70 mg/dl nebo non-HDL cholesterolu (non-HDL-C) ≥ 100 mg/dl a s triglyceridemií nalačno < 500 mg/dl.

Primárními cílovými parametry byly stanoveny procentuální změna LDL-C do dne 330 oproti výchozí hodnotě a četnost vysazení statinů (de nováno jako ≥ 30 dní bez statinů na konci studie). Sekundární cílové ukazatele zahrnovaly procentuální a absolutní změnu LDL-C od výchozí hodnoty do každé další návštěvy lékaře; podíl pacientů splňujících předem stanovené cíle LDL-C (≥ 50 % snížení LDL-C oproti výchozí hodnotě, hodnota < 100 mg/dl u pacientů s LDL-C ≥ 100 mg/dl na počátku sledování, < 70 mg/dl a < 55 mg/dl) v den 330; absolutní a procentuální změnu hodnot apolipoproteinu B, non-HDL-C, lipoproteinu s velmi nízkou hustotou [VLDL], celkového cholesterolu, lipoproteinu (a), HDL-C a triglyceridů od počátku do dne 330; změny v intenzitě statinové terapie a v adherenci k hypolipidemické léčbě (statin, ezetimib, kyselina bempedoová a inhibitory PCSK9); variabilitu hodnot LDL-C mezi jednotlivými návštěvami (od 90. do 330. dne) a celkovou bezpečnost a snášenlivost inklisiranu.

Výsledky

Ze 450 randomizovaných pacientů jich bylo do každého ramene zařazeno 225. Medián věku pacientů byl 67,0 (27–89) let, 30,9 % tvořily ženy, 12,4 % bylo černochů a 15,3 % Hispánců nebo latino. Ischemickou chorobu srdeční v anamnéze nebo přítomnou hlásilo 91,8 %. Přibližně jedna čtvrtina pacientů (25,8 %) měla v anamnéze intoleranci statinů a 90,0 % na začátku užívalo statiny, především v monoterapii (88,9 %). Většina pacientů dokončila studii (94,2 % ve skupině „první inklisiran“, 86,7 % ve skupině „obvyklá péče“).

V den 330 byla průměrná procentuální změna LDL-C oproti výchozí hodnotě –60,0 % (97,5% interval spolehlivosti [CI] –64,7 až –55,2 %) ve větvi „první inklisiran“ a –7,0 % (97,5% CI –12,0 až –1,9 %) ve větvi s obvyklou péčí, což znamená statisticky významný rozdíl mezi skupinami – 53,0 procentních bodů (97,5% CI 60,0–46,0 %; p < 0,001), graf 1. U pacientů bez intolerance statinů v anamnéze („první inklisiran“ n = 166; „obvyklá péče“ n = 168) činila míra vysazení statinů ve větvi „první inklisiran“ 6,0 % (97,5% CI 1,9–10,2 %) a ve větvi „obvyklá péče“ 16,7 % (97,5% CI 10,2–23,1 %), graf 2. Rozdíl spadal do meze non-inferiority (a priori nastavená na 15 %) (–10,6 % 97,5% CI –18,3 až –3 %). (7)

Dle analýzy sociodemogra ckých podskupin došlo ve všech skupinách k významnému snížení hodnoty LDL-C při léčebné strategii „první inklisiran“ ve srovnání s „obvyklou péčí“ a odpověď na léčbu se nelišila podle pohlaví, příjmu, rasy nebo etnického původu.

Průměrná absolutní změna LDL-C oproti výchozí hodnotě byla 58,0 mg/dl (95% CI 61,6–54,4 mg/dl) ve větvi „první inklisiran“ a 10,5 mg/dl (95% CI 14,3–6,6 mg/dl) v rameni „obvyklá péče“; rozdíl mezi skupinami byl 47,6 mg/dl (95% CI 52,8–42,3 mg/dl; p < 0,001). Signifikantně větší podíl pacientů se strategií „první inklisiran“ dosáhl prespecikovaných cílových hodnot LDL-C (< 70 mg/dl: 81,8 % vs. 22,2 %; < 55 mg/dl: 71,6 % vs. 8,9 %; p < 0,001) a také větší procentuální i absolutní redukce hodnot celkového cholesterolu, non-HDL-C, VLDL, triglyceridů, apolipoproteinu B a lipoproteinu (a) a výraznějšího vzestupu hodnot HDL-C.

Nežádoucí příhody související s léčbou (TEAEs) a závažné TEAEs (TESAEs) se při obou léčebných strategiích vyskytovaly s podobnou četností (62,8 % vs. 53,7 % a 11,5 % vs. 13,4 %). TEAEs v místě vpichu a TEAEs způsobující vysazení léčby se vyskytovaly častěji v rameni „první inklisiran“ (10,3 % vs. 0,0 % a 2,6 % vs. 0,0 %).

Léčebná strategie, která zařadila inklisiran do léčby ihned po nedosažení cílové hodnoty LDL-C maximální tolerovanou dávkou statinu, vedla k výrazně většímu snížení hodnoty LDL-C, které přetrvávalo až do konce studie, bez větších obav o bezpečnost ve srovnání s běžnou péčí (obrázek 2). Studie VICTORION-INITIATE potvrzuje v souladu s předchozím klinickým sledováním účinnost inklisiranu v reálném prostředí. Referenční léčebná skupina odrážela běžnou praxi ve Spojených státech amerických (ošetřující lékaři mohli v průběhu sledování měnit léčbu dle uvážení). Navzdory evidenci z klinického hodnocení, která podporuje přidání nestatinové hypolipidemické terapie k maximální tolerované dávce statinu u vysoce rizikových pacientů s ASKVO, a neustále se snižující cílové hodnotě LDL-C s každou aktualizací doporučených postupů, se model předepisování za poslední dvě dekády v praxi příliš nezměnil. U velké většiny pacientů s ASKVO zůstává nepřijatelně vysoká míra reziduálního rizika, které pramení z neadekvátní léčby jejich aterogenní lipoproteinové zátěže.

ORION-8

Dlouhodobá data o účinnosti a bezpečnosti jsou u nových léčiv omezená. Na doplnění těchto informací u inklisiranu se zaměřila studie ORION-8 (NCT03814187), otevřená extenze placebem kontrolovaných studií fáze III ORION-9, ORION-10, ORION-11 a studie fáze II ORION-3. (8)

Klíčová data o účinnosti inklisiranu byla získána ze tří placebem kontrolovaných studií fáze III (ORION-9, ORION-10 a ORION-11), které dohromady zahrnuly 3 660 pacientů se zvýšenými sérovými koncentracemi LDL-C navzdory optimalizované perorální hypolipidemické terapii. Souhrnná analýza těchto studií prokázala, že inklisiran snížil hodnotu LDL-C o ~51 % ve srovnání s placebem během 18měsíčního období s podobnou frekvencí TEAEs v obou skupinách. (4, 5, 9)

Všechny předchozí placebem kontrolované studie zkoumaly účinnost iklisiranu po dobu až 18 měsíců, přičemž žádný pacient nedostal více než čtyři injekce inklisiranu. Účinnost inklisiranu po dobu čtyř let hodnotila otevřená studie ORION-3 (extenze studie fáze II ORION-1); do této studie však bylo zahrnuto pouze 382 pacientů, z nichž každý dostal až devět injekcí inklisiranu.

Metodika

Uspořádání studie ORION-8 nastiňuje obrázek 3. Po dokončení mateřských studií pokračovali dospělí pacienti s ASKVO (koronární srdeční onemocnění, cerebrovaskulární onemocnění nebo onemocnění periferních tepen), ekvivalentem rizika ASKVO (de nované jako diabetes mellitus typu 2, familiární hypercholesterolemie nebo 10leté riziko kardiovaskulární příhody ≥ 20 % podle Framinghamského skóre rizika) nebo s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a zvýšenou hodnotou LDL-C v otevřeném podávání inklisiranu dvakrát ročně až do dne 990. Po něm následovala konečná návštěva lékaře v den 1 080 nebo ≥ 90 dnů po poslední dávce. Cílové ukazatele zahrnuly podíl pacientů dosahujících předem speci kovaných cílových hodnot LDL-C (pro ASKVO < 1,8 mmol/l [< 70 mg/dl]; pro ekvivalent rizika ASKVO < 2,6 mmol/l [< 100 mg/dl]). Sekundární cílové ukazatele sledovaly procentuální a absolutní změny hodnoty LDL-C a dalších lipidových částic na konci studie. Primární bezpečnostní cílové ukazatele představovaly bezpečnost a snášenlivost dlouhodobého podávání inklisiranu.

Výsledky

Populace zařazených do studie ORION-8 čítala 3 275 pacientů, tříleté sledování dokončilo 2 446 z nich. Průměrný věk pacientů byl 64,9 (± 9,9) roku, 67,7 % (2 216) pacientů tvořili muži, 92,9 % (3 041) pacientů byli běloši a 6,1 % (199) Hispánci. Většina (82,7 %) pacientů měla klinické ASKVO, 17,3 % pacientů bylo klasi kováno jako ekvivalent rizika ASKVO. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 2,9 (± 1,2 mmol/l). Celkově 88,6 % (2 902) pacientů užívalo statiny na začátku studie, 68,5 % (2 244) pacientů dostávalo intenzivní statinovou léčbu a 16,6 % (544) pacientů ezetimib.

Průměrná expozice inklisiranu během studie ORION-8 byla 2,6 roku, což odpovídá 8 530 pacientorokům expozice. Přičtením časové expozice v mateřských studiích dosáhla průměrná kumulativní expozice inklisiranu 3,7 roku, což odpovídá 12 109 pacientorokům expozice.

Inklisiran prokázal během období kontrolovaných placebem i během období extenze ve studii ORION-8 setrvalou a konzistentní účinnost. Při každé návštěvě v klinické studii ORION-8 dosáhlo více než 70 % pacientů cílových hodnot LDL-C pro svou úroveň rizika (graf 3A). Podíl pacientů, kteří dosáhli primárního předem stanoveného cíle LDL-C relevantního pro svoji klinickou kategorii na konci studie, byl 78,4 % (95% CI 76,8–80,0) z 2 731 pacientů; 79,4 % (95% CI 77,7–81,1) z 2 205 pacientů s ASKVO a 74,3 % (95% CI 70,4–78,0) z 526 pacientů s ekvivalentem rizika ASKVO (graf 3B).

Podíl pacientů, kteří dosáhli na konci studie LDL-C hodnot stanovených doporučenými postupy, shrnuje přehledně tabulka 1. (10)

Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 2,7 ± 1,0 mmol/l, resp. 3,8 ± 1,4 mmol/l v populacích s ASKVO a ekvivalentem rizika ASKVO. Procentuální změny hodnot LDL-C od výchozí hodnoty znázorňuje přehledně graf 4A, B.

Bezpečnostní pro l inklisiranu zůstal příznivý a v souladu s předchozím hodnocením, během prodloužené expozice se neobjevily žádné nové bezpečnostní signály. Přibližně 77,8 % (2 548) pacientů mělo TEAEs a 30,2 % (989) TESAEs. Nejčastějšími TEAEs byly covid-19 (13,8 %), nedostatečná kontrola diabetes mellitus (7 %) a hypertenze (7 %). Nejčastějšími TESAEs byly ischemická choroba srdeční (2 %), covid-19 (1,5 %) a akutní infarkt myokardu (1,3 %). Sledována byla také tvorba protilátek proti inklisiranu. Její incidence byla nízká (5,5 %), neovlivnila redukci hodnot LDL-C ani nebyla asociována se zvýšenou incidencí TEAEs.

Shrnutí

Studie ORION-8, která analyzovala 3 274 pacientů až po dobu 6,8 roku, poskytla dosud nejrozsáhlejší data a nejdelší sledování léčby inklisiranem (> 12 000 pacientoroků). Podávání inklisiranu dvakrát ročně (po počáteční dávce a navazující dávce po třech měsících) prokázalo konzistentní a účinné snížení hodnot LDL-C bez nových bezpečnostních signálů během další léčebné expozice po mateřských studiích, s průměrnou kumulativní expozicí 3,7 roku a maximální expozicí 6,8 roku.

Globální doporučené postupy progresivně snižují cílové hodnoty LDL-C zejména u pacientů s nejvyšším rizikem ASKVO a na základě dostupných dat zdůrazňují přínos dosažení velmi nízkých (< 1,4 mmol/l [< 55 mg/dl]) a nízkých (< 1,8 mmol/l [< 70 mg/dl]] hodnot LDL-C. Léčba statiny samotná nebo v kombinaci s ezetimibem často k dosažení těchto cílů nestačí. Bohužel v praxi nebývá ani při zjevném nedosažení vytčených cílů dále upravována. Výsledky studií VICTORION-INITIATE i ORION-8 jsou dalším vodítkem, jak je možné léčbu rizikových pacientů optimalizovat. (11–13)

Zkušenosti s ambulantní léčbou inklisiranem v kontextu s výsledky recentních studií ORION-8 a VICTORION-INITIATE

MUDr. Antonín Novák; Bc. Jana Ryglová; Lucie Zemanová
Kardiologická ambulance, EUC klinika Ústí nad Labem, Kardiologická ambulance Rumburk, interní oddělení Děčín, Krajská zdravotní, a.s.

Hlavní nedorozumění v přístupu k léčbě hypercholesterolemie zapříčiňuje termín „normální cholesterol“. V podmínkách českého zdravotnictví máme možnost snížit kombinační léčbou (statin, ezetimib, inhibitory PCSK9) u rizikových pacientů hodnotu LDL cholesterolu téměř o 90 %, v posledních dvou letech máme k dispozici i ambulantní léčbu inklisiranem. V článku bude diskutováno právě včasné zahájení léčby inklisiranem. Problematiku rozebereme na základě vlastních dvouletých zkušeností s léčbou inklisiranem v kontextu s výsledky recentních studií, programu VictORION, studií ORION-8 a VICTORION-INITIATE.

Přestože incidence ischemické choroby srdeční (ICHS) klesá, zůstává toto onemocnění v České republice druhou nejčastější příčinou úmrtí. Nebýt pandemie covidu-19, držela by ICHS stále první příčku. Protože kauzální rizikový faktor pro rozvoj aterosklerotického onemocnění představuje dyslipidemie, je zásadní její příznivé ovlivnění farmakologickou léčbou. Škodí i „normální cholesterolemie“, každé snížení hodnoty LDL cholesterolu (LDL-C) zlepší vyhlídku na prodloužení života i zvýšení jeho kvality. Data ze studií jasně ukazují, že každé snížení hodnoty LDL-C o 1 mmol/l redukuje kardiovaskulární (KV) úmrtí o 20 % a celkovou mortalitu o 10 %. Pokud si tento článek přečte v tomto roce 100 pacientů neužívajících správně indikovanou hypolipidemickou léčbu, lze snadno odhadnout, u kolika z nich dojde do pěti let ke KV příhodě. Při hraniční hodnotě LDL-C 2,6 mmol/l pro primární prevenci je prevalence tohoto metabolického onemocnění 80–90 %. Údaje ze studie Czech post-MONICA ukazují, že v primární prevenci je léčeno správně jen 12,7 % mužů a 8,5 % žen! V sekundární prevenci dle údajů studie EUROASPIRE V má dokonce 71 % pacientů po prodělané koronární příhodě hodnotu LDL-C vyšší než 1,8 mmol/l! (14–17)

Hypolipidemická léčba jak v primární, tak v sekundární prevenci je žalostně nedostatečná. Přitom máme léky účinné a bezpečné. Statiny se dokonce podílely na vybudování základů medicíny ověřené důkazy. Podávání jejich maximálních dávek můžeme „obejít“ kombinací s ezetimibem, kdy vystačíme s malou nebo střední dávkou statinu. Povzbuzující výsledky přinesla studie VICTORION-INITIATE. Tato studie hodnotila efektivitu přístupu včasného nasazení inklisiranu („inclisiran rst“), tedy hned při nedosažení cílové hodnoty LDL-C maximální tolerovanou dávkou statinu. Bylo randomizováno celkem 450 pacientů s aterosklerotickým onemocněním. Ve větvi s časným nasazením inklisiranu došlo ke snížení koncentrace LDL-C na hodnoty < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) u 81,8 % vs. 22,2 % pacientů ve větvi obvyklé léčby a snížení na hodnoty < 55 mg/dl (1,4 mmol/l) dosáhlo 71,6 % pacientů léčených inklisiranem vs. 8,9 % pacientů ve větvi obvyklé léčby, p < 0,001. (18)

Výsledky jsou další výzvou pro praxi. Dle našich plátců je hrazena léčba inklisiranem, pokud při léčbě statinem v maximální tolerované dávce, eventuálně v kombinaci s ezetimibem nedojde ke snížení hodnoty LDL-C pod 2,0 mmol/l u pacientů s KV onemocněním nebo ve vysokém KV riziku. I takto se lze poměrně rychle dopracovat k podávání inklisiranu, pokud ošetřující lékař ctí cílové hodnoty LDL-C konkrétního pacienta. Inklisiran navíc splňuje nároky na ideální hypolipidemikum – účinné, bezpečné, s dlouhým dávkovacím intervalem a plnou compliance, neboť přípravek je aplikován ošetřujícím personálem v ambulanci při kontrole. Jako jedna z prvních zemí v Evropské unii máme možnost preskripce tohoto léku, a to od 1. 4. 2023. Zatím největší a nejdelší studie – ORION-8 – s více než 12 000 pacientoroky potvrdila konzistentní a dlouhodobé výsledky účinnosti inklisiranu na snížení hodnot LDL-C při výborné bezpečnosti a toleranci léčby. (19, 20)

Vlastní zkušenosti s léčbou

Od května 2022 do dubna 2023 jsme indikovali léčbu inklisiranem u prvních 20 pacientů. Léčba byla vždy aplikována lékařem subkutánně. Průměrný věk pacientů byl 68 let, 59 % tvořily ženy. Čtyři pacienti nedosáhli cílové hodnoty LDL-C < 2,0 mmol/l při podávání střední dávky statinu s ezetimibem, jeden při maximální dávce statinu, 15 léčených netolerovalo léčbu statinem a ezetimibem. Průměrná vstupní hodnota LDL-C u pacientů našeho souboru byla 3,4 mmol/l a dosažený průměrný pokles na 1,3 mmol/l za tři měsíce po první dávkce inklisiranu představoval 59 %. Data ze studií s inklisiranem ukazují pokles hodnoty LDL-C o 50–55 %, u vybraných pacientů o 65 %. Všichni naši pacienti léčbu dobře tolerovali. Nebyla pozorována žádná nežádoucí reakce ani v místě vpichu. Největší snížení bylo zaznamenáno u pacientů současně užívajících statin v malé dávce a ezetimib. Zde nastal pokles koncentrace LDL-C na hodnotu 0,5 mmol/l, šlo o vysoce rizikové pacienty po opakovaných koronárních příhodách. Od 1. 4. 2023 pokračujeme v léčbě u dalších pacientů dle pravidel úhrad zdravotních pojišťoven metodikou ZULP (Zvlášť účtovaná léčiva a zdravotnické prostředky) s vázaným výkonem subkutánní injekce. V současné době máme v databázi více než 50 pacientů léčených inklisiranem. V našich českých podmíkách nelze uplatnit přístup „inclisiran rst“, přesto se mu lze přiblížit rychlým natitrováním tolerované dávky statinu včetně ezetimibu. Tento postup netrvá déle než půl roku. (21)

Kazuistiky

Terapeutický přínos perorální léčby je podmíněn dobrou adherencí k jejímu pravidelnému dennímu užívání. Obrázek 1A–C demonstruje rizikovost špatné compliance pacienta s akutní trombózou lékového stentu levé přední koronární tepny s recidivou infarktu myokardu (STEMI) komplikovaného rupturou myokardu a fatálním hemoperikardem. Příčinou bylo prosté vynechání striktně doporučené duální antiagregační léčby (kyselina acetylsalicylová a klopidogrel). Špatná adherence k léčbě statiny je spojena s významně zvýšeným rizikem KV příhod a úmrtí. I vynechání účinné hypolipidemické léčby v řádu několika týdnů vyprovokuje opětovné zvýšení hodnot LDL-C s rizikem „znestabilnění“ sklerotických plátů (graf 1). (22)

Na obrázku 2 ukazujeme pacienta – lékaře – s důslednou adherencí k léčbě kombinací rosuvastatin 20 mg a ezetimib 10 mg. Několik let byla udržována průměrná hodnota LDL-C 0,9 mmol/l, přesto došlo k recidivě akutního koronárního syndromu, naštěstí formou nově vzniklé anginy pectoris. Situace byla řešena implantací lékového stentu do levé přední koronární tepny a následně byla navýšena dávka rosuvastatinu na 40 mg (nadále v kombinaci s ezetimibem).

Na obrázku 3 ukazujeme pacientku s doloženým efektem léčby kombinací rosuvastatin 20 mg a ezetimib 10 mg v letech 2014–2016. Poté pacientka začíná statin hůře tolerovat, užívá jej nepravidelně a dochází ke kolísání koncentrace LDL-C až k hodnotě 3 mmol/l. Z tohoto důvodu byl indikován inklisiran, náhodně za měsíc po aplikaci první dávky inklisiranu byl při odběru v rámci předoperačního vyšetření dokumentován 50% pokles koncentrace LDL-C z hodnoty 3,4 mmol/l. V současné době byla do medikace přidána ještě tolerovaná dávka rosuvastatinu 5 mg. Pacientka trvale dosahuje hodnoty LDL-C < 1,4 mmol/l. Stabilizace hodnot LDL-C je u této pacientky trvale vyřešena a můžeme se dále pečlivě věnovat léčbě dysfunkce levé komory, renálním funkcím a ve spolupráci s diabetologem i léčbě diabetu (viz levou část obr. 3).

Diskuse

Na rozvoji aterosklerotického plátu se podílí 15 hlavních faktorů, v čele s LDL-C, které na obrovské ploše endotelu cév rozehrávají zákeřnou a variabilní „kliniku“ (obr. 4). Přestože patogeneze aterosklerózy je všeobecně známa, je její léčba zatím všeobecně podceňována, viz výše uvedená nepříznivá data dosažení cílových hodnot LDL-C v primární a sekundární prevenci. (17, 18, 23)

V případě inklisiranu jedinečným způsobem řešíme 100% compliance pacienta, neboť léčbu aplikuje ošetřující personál při kontrole. Toto není zaručeno ani při léčbě inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9).

U pacientů ve vysokém KV riziku lze snižovat koncentraci LDL-C na hodnotu < 1,0 mmol/l, a dokonce i pod 0,5 mmol/l (což bude možná hranice pro pacienty v extrémním KV riziku v blízké době). Máme dnes tedy k dispozici jednoduchou kombinační farmakologickou strategii ke snížení hodnot LDL-C o 85–90 %. Statinem blokujeme již v prvním kroku metabolismu tvorbu cholesterolu, jaterní buňka se pak snaží zabezpečit přísun vychytáváním cholesterolu z plazmy zvýšením počtu LDL receptorů na svém povrchu. Nesmíme zapomínat na kompenzační zvýšení vstřebávání cholesterolu z tenkého střeva (platí to zvláště pro diabetiky, jak ukázaly výsledky studie IMPROVE-IT). Pokud je žádoucí další snížení hodnoty LDL-C, může ambulantní kardiolog, internista, diabetolog či neurolog indikovat inklisiran (J9 – pracoviště specializované na léčbu hyperlipoproteinemie). Ten snižuje tvorbu proteinu PCSK9 již na úrovni translace, právě využitím přirozeného mechanismu tzv. miRNA interference. Inhibitory PCSK9 cílí na tento mechanismus také, ale jinak – protilátkami na již vytvořený protein PCSK9. Pacient si tuto léčbu aplikuje subkutánně 1× týdně nebo 1× za 14 dní. Tím se zodpovědnost za stoprocentní compliance přenáší na pacienta.

Výsledky dlouhodobé léčby inklisiranem budou známy v roce 2026, aktuálně probíhají studie VICTORION-1 PREVENT [A Study of Inclisiran to Prevent Cardiovascular Events in High risk Primary Prevention Patients], VICTORION-2P [A Study of Inclisiran to Prevent Cardiovascular (CV) Events in Participants With Established Cardiovascular Disease] a ORION-4 [A Randomized Trial Assessing the Effects of Inclisiran on Clinical Outcomes Among People With Cardiovascular Disease].

Závěr

Léčba inklisiranem nabízí unikátní mechanismus účinku, přijatelnou cenu, výbornou toleranci a při aplikaci ambulantními specialisty 100% compliance pacientů s hypolipidemickou léčbou. Studie ORION-8 poskytla robustní a dlouhodobá data o účinnosti a bezpečnosti této léčby. Pozitivní výsledky studie VICTORION-INITIATE potvrzují bene t strategie „inclisiran rst“, včasného snížení hodnoty LDL-C. Tuto snahu o včasné a trvalé dosažení cílových hodnot LDL-C je ovšem třeba praktikovat důsledně. S vědomím, že právě hodnotu LDL-C na rozdíl od jiných rizikových faktorů pacient sám nemůže zásadně ovlivnit. A protože je tato léčba hypercholesterolemie na rozdíl například od léčby hyperglykemie jednoduchá (subkutánní injekce 1× za půl roku), je kladena na ošetřujícího lékaře o to větší odpovědnost za její zahájení. Ať už je to kardiolog, internista, diabetolog, či neurolog.