To izobraževanje celovito obravnava primarno progresivno obliko multiple skleroze (PPMS), vključno s patofiziologijo, značilnostmi, postopki diagnosticiranja, prognozo, metodami zdravljenja in primerjavo z reciditivno remitentno obliko multiple skleroze (RRMS). Poudarja pomen zgodnjega zdravljenja ter multidisciplinarnega pristopa za bolnike.

UVOD in EPIDEMIOLOGIJA 

Multipla skleroza (MS) je kronična, avtoimunska (vnetna), demielinizacijska in tudi degenerativna bolezen osrednjega živčevja (OŽ) (1). V Sloveniji živi približno 3500 bolnikov z MS, medtem ko se ocene o število bolnikov z MS v svetu gibljejo okoli 2,8 milijona ljudi (2).

Primarno progresivna multipla skleroza (PPMS) je redkejša prezentacija bolezni, za katero je značilno postopno napredovanje nevroloških težav. Ob pričetku simptomov jo ima približno 10–15 % bolnikov z MS. V 85 % se bolezen pokaže v pogostejši recidivno remitentni obliki (RRMS), ki se kaže s poslabšanji in izboljšanji nevroloških težav (zagoni) (Slika 1) (3). Če splošne podatke o pojavnosti MS in razmerje med PPMS ter RRMS združimo, lahko ocenimo, da je v Sloveniji približno 350–500 bolnikov s PPMS.

Slika 1: oblike MS ob postavitvi diagnoze

PATOFIZIOLOGIJA PPMS

V zadnjih letih je vedno več spoznanj tudi o patogenezi progresivnih oblik MS. Pri PPMS tako poleg klasičnih perivenskih infiltratov, ki so značilni za MS na splošno, zelo pogosto pa jih vidimo v času nastajanja akutnih demielinizacijskih lezij pri RRMS, pogosto vidimo meningealne limfoidne folikle, v katerih prevladujejo B limfociti in so odgovorni za kortikalno vnetje, ki je eden od glavnih dejavnikov napredovanje nevrološke prizadetosti pri tej obliki MS. Dodatno lahko opazujemo tudi počasi rastoče demielinizacijske lezije, od katerih imajo nekatere tudi paramagnetni obroč. Obe značilnosti lahko s kvalitetno MRI preiskavo opazujemo tudi v vsakdanji klinični praksi. Počasi rastoče lezije so posledica aktivirane mikroglije, ki povzroča kronično vnetje v periferiji demielinizacijskih plakov (4–7). Te lezije so prisotne tudi pri bolnikih z RRMS, vendar so pri PPMS pogostejše (8). Na mikroskopskem nivoju je možno opaziti tudi kronično vnetje in gliozo v beli možganovini sicer normalnega videza (Tabela 1) (7).

Tabela 1: patofiziološke in patološke razlike med PPMS in RRMS

KLINIČNE ZNAČILNOSTI PPMS

Epidemiološke kot tudi klinične značilnosti PPMS se nekoliko razlikujejo od tistih pri bolnikih z RRMS. Bolniki s PPMS so ob postavitvi diagnoze nekoliko starejši, približno enako pogosto zbolevajo moški in ženske. Značilno je postopno napredovanje nevroloških težav. Na MRI glave redkeje najdemo aktivne lezije, medtem ko so pri tej obliki bolezni lezije v hrbtenjači pogostejše kot pri pogostejši RRMS (Tabela 2) (9).

Tabela 2: epidemiološke in klinične razlike med PPMS in RRMS

Najpogosteje ob začetku PPMS opažamo progresivno mielopatijo. Bolniki največkrat poročajo o težavah pri hoji, ob nevrološkem pregledu pa najdemo znake spastične parapareze. Takšna prezentacija je značilna za 80–85 % bolnikov s PPMS. Redkeje se bolezen kaže s progresivno cerebelarno ataksijo (10 %) ali drugimi nevrološkimi simptomi, kot so progresiven sindrom možganskega debla ali progresivne težave z vidom (9).

POSTAVITEV DIAGNOZE PPMS

Diagnozo PPMS postavimo na podlagi trenutno veljavnih McDonaldovih kriterijev, ki zahtevajo dokaz vsaj 1-letnega napredovanja nevrološke prizadetosti, ki ga lahko potrdimo tako retrospektivno kot prospektivno in mora biti neodvisno od zagonov. Ob tem moramo zadostiti še dvema od sledečih treh kriterijev:

• ena ali več T2-hiperintenzivnih lezij značilnih za MS v enem ali večih tipičnih področjih velikih možganov: periventrikularno, kortikalno ali jukstakortikalno, infratentorialno,
• dve ali več T2-hiperintenzivnih lezij v hrbtenjači,
• prisotnost oligoklonalnih trakov v likvorju (10).

PROGNOZA BOLEZNI

Prognoza PPMS je slabša kot RRMS. Čas do dosežene določene stopnje prizadetosti je pri bolnikih s PPMS krajši od RRMS. Tudi odstotek bolnikov s PPMS, ki jo v določenem času razvijejo določeno stopnjo prizadetosti je višji, kot pri bolnikih z RRMS. Glavni napovedni dejavnik hitrosti kopičenja nevrološke prizadetosti ob diagnozi je starost. Starejši bolniki, ki jim postavimo diagnozo PPMS, hitreje dosežejo določeno stopnjo nevrološke prizadetosti (Slika 2). V tabeli 3 povzemamo izsledke raziskave iz Združenega kraljestva, ki je raziskovala različne vidika prognoze progresivne multiple skleroze (11).

Slika 2: Čas do dosežene stopnje prizadetosti po EDSS 4,0, 6,0 in 8,0 glede na starost ob postavitvi diagnoze PPMS. Povzeto po Harding KE, et al., 2014

Tabela 3: Čas do dosežene stopnje prizadetosti po EDSS 4,0, 6,0 in 8,0. Povzeto po Harding KE, et al., 2014.

ZDRAVLJENJE PPMS

Trenutno veljavne smernice zdravljenja predvidevajo zdravljenje aktivne (z zagoni ali novimi lezijami na MRI glave ali hrbtenjače) PPMS (12). Do sedaj so uspeli učinkovitost pri preprečevanju napredovanja prizadetosti pri PPMS dokazati le pri zdravilu okrelizumab, ki je tudi edino registrirano za zdravljenje aktivne PPMS (13). 

ORATORIO je bila dvojno slepa s placebom kontrolirana raziskava III. klinične faze, kjer so ocenjevali učinkovitost in varnost okrelizumaba pri bolnikih s PPMS in je trajala dve leti. Bolniki so bili v povprečju stari 44 let, polovica je bilo žensk, povprečno trajanje bolezni je bilo 6,7 let, čas od postavitve diagnoze pa 2,9 let. Povprečen izhodiščni EDSS je bil v 4,7. Večina bolnikov predhodno ni uporabljala imunomodulatornih zdravil (13).

V raziskavi so tekom dveh let opažali 25 % zmanjšano verjetnost napredovanja prizadetosti potrjenega po 24 tednih. Ob tem so opažali tudi ugoden učinek na hitrost hoje, skupni volumen lezij na MRI glave in stopnjo izgube možganskega volumna. Med najpogostejšimi neželenimi učinki so bili omenjeni z infuzijo povezane reakcije, okužbe zgornjih dihal ter oralni herpes. Nekoliko pogostejše so se raziskavi pri skupini zdravljeni z okrelizumabom pojavljale maligne bolezni (najpogosteje rak dojke in bazalnocelični karcinom) (13).

Na voljo so tudi dolgoročni 10-letni podatki o učinkovitosti in varnosti okrelizumaba pri zdravljenju RRMS in PPMS. Razlika med odstotkom bolnikov brez napredovanja prizadetosti med skupino, ki je bila v prvih dveh letih raziskave zdravljena z okrelizumabom napram skupini, ki je zdravljenje z okrelizumabom pričela kasneje, vztraja tudi po desetih letih s 26 % znižanjem verjetnosti napredovanja prizadetosti po EDSS. To poudarja pomen zgodnjega zdravljenja bolnikov s PPMS. Hkrati v omenjenem opazovanem obdobju niso opažali dodatnih varnostnih signalov. Pogostnost resnih okužb ter malignih bolezni je bila v tem obdobju primerljiva s podatki iz registrov realnega življenja pri bolnikih z MS, ki ne prejemajo ocrelizumaba. Vzpodbudno je tudi dejstvo, da kljub nižjim vrednosti imunoglobulinov, ki jih opažamo ob daljšem zdravljenju z okrelizumabom, pri bolnikih niso ugotavljali pogostejših okužb (14, 15).

Ne smemo pozabiti tudi na simptome MS, ki lahko izrazito znižujejo kvaliteto življenja.

Simptomi pri PPMS so lahko podobni kot tisti pri RRMS. Ker se bolezen največkrat kaže z napredujočo spastično paraparezo so pogosto pri bolnikih problem spastičnost in krči, predvsem v nogah, ki so posledica okvare zgornjega motoričnega nevrona. Delno lahko tovrstne simptome lajšamo s fizioterapijo in redno telesno vadbo. Medikamentozno poskušamo spastičnost in krče lajšati z baklofenom ali tizanidinom. Občasno lahko pri lokalizirani spastičnosti uporabimo tudi botulinum toksin, v napredovalih fazah pa se lahko za lajšanje nege odločimo tudi za vstavitev baklofenske črpalke (16, 17).

Pri bolnikih s težavami pri hoji, ki imajo MS, lahko poskusimo zdravljenje s fampridinom. Ker je na to zdravilo odzivnih le približno 50 % bolnikov, je potrebno pred dolgoročnim zdravljenjem opraviti testiranje hitrosti hoje pred in po zdravljenju. V primeru 20 % izboljšanja hitrosti hoje, lahko bolniku zdravilo predpišemo v redni terapiji (16, 17).

Ob precejšnji motorični prizadetosti imajo bolniki pogosto tudi motnje mikcije, saj so le-te sorazmerne z motorično prizadetostjo spodnjih udov. Najpogosteje bolniki navajajo urgentno inkontinenco, občasno imajo tudi težave z dissinergijo detruzorja in sfinktra, redkeje z retenco urina. Urgentno inkontinenco lahko lajšamo z antiholinergiki (tolterodin, darifenacin, solifenacin) ali beta-3 adrenergičnim agonistom mirabegronom. Redkeje se poslužujemo tudi injekcij botulinum toksina v detruzor. Obstaja tudi možnosti transkutane električne živčne stimulacije (TENS). Pred uvedbo zdravljenja je priporočljivo izmeriti morebiten zastoj urina po mikciji, saj so ta zdravila ob prevelikem zastoju (več kot 100 mL) kontraindicirana. V teh primerih je bolnike smiselno naučiti samokateterizacij. Pri drugih mikcijskih motnjah je pred uvedbo zdravljenja smiselno opraviti urodinamske preiskave, s katerimi objektiviziramo težave in omogočimo ustrezno izbiro zdravila ali drugih ukrepov. Morebitne motnje spolnih funkcij lahko pri moških lajšamo s sildanefilom (16, 17).

Nevropatska bolečina je pogost simptom MS. Tipično gre za žgoče in pekoče bolečine, ki so jim lahko pridružene parestezije. Poslužujemo se zdravil kot so pregabalin, gabapentin ter duloksetin in triciklični antidepresivi. Z antidepresivi lahko bolnikom pomagamo tudi pri motnjah razpoloženja, ki so pri MS pogostejše kot v splošni populaciji (16, 17).

Bolniki so pogosto utrudljivi, kar je eden izmed najbolj pogostih in onesposobljajočih simptomov MS. Povprašamo jih po nespečnosti in morebitni nikturiji, ki lahko prispevata k pretirani dnevni utrujenosti. V kolikor gre za bolezensko utrudljivost lahko poskušamo z medikamentoznim zdravljenjem (npr. amantadinom ali modafinilom). Največkrat pa pomagajo manjše prilagoditve vsakodnevnih aktivnosti in načrtovani kratki odmori med posameznimi aktivnostmi (16, 17). 

Nevralgijo trovejnega živca in druge paroksizmalne simptome MS (kratkotrajne epizode nevroloških simptomov – npr. šibkosti, dizartrije, tonične spazme…) lahko poskušamo lajšati s karbamazepinom ali kakšnim drugim antiepileptikom (16, 17).

ZAKLJUČEK

Terapevtske možnosti za zdravljenje PPMS so omejene, zato je potrebno z bolnikom, ki mu diagnozo dodelimo, opraviti temeljit pogovor. Potrebno se je pogovoriti o sami prognozi bolezni, razložiti pomen zdravljenja ter natančno določiti pričakovanja, saj lahko s trenutnimi zdravili napredovanje nevrološke prizadetosti le upočasnimo. Dobrodošlo je, da v obravnavo vključimo svojce. Potreben je multidisciplinaren pristop, ki vključuje sodelovanje medicinske sestre s posebnimi znanji s področja MS, psihologa, fizioterapevtov in delovnih terapevtov ter po potrebi tudi drugih strokovnjakov.