Receptorska pot celic B je ključna za preživetje, razvoj in proliferacijo normalnih limfocitov B, zato posamezne kinaze v tej poti predstavljajo pomembne tarče v terapiji številnih limfomov.  

Poglavitni element receptorske poti celic B je B-celični receptor (BCR), po njegovi aktivaciji teče transdukcija signala do različnih tirozinskih kinaz. Najpomembnejša je Bruton tirozin kinaza (BTK), ki je pomemben regulator proliferacije in preživetja limfocitov B. BTK je v primerjavi z normalnimi limfociti B povišano izražena v malignih limfocitih, zato se je zaviranje BTK izkazalo kot pomembno tarčno zdravljenje pri različnih limfomih. Trenutno poznamo tri generacije zaviralcev BTK, pri čemer se razvoj pomika od kovalentnih ireverzibilnih k nekovalentnim reverzibilnim zaviralcem. 

V Sloveniji imamo že vrsto let na voljo ibrutinib, zaviralec BTK prve generacije. V drugo generacijo sodita akalabrutinib in zanubrutinib. Vsi so kovalentni ireverzibilni zaviralci BTK, ki se med seboj razlikujejo predvsem v selektivnosti, kar vodi v različno pojavnost neželenih učinkov. Druga generacija zaviralcev BTK ima manj pomembnih neželenih sopojavov, manjša je pojavnost atrijskih fibrilacij in pomembnejših krvavitev, prav tako je manjša stopnja prekinitve zdravljenja zaradi sopojavov. 

Mehanizem delovanja kovalentnih in nekovalentnih zaviralcev BTK

Kovalentni zaviralci BTK se ireverzibilno vežejo na cisteinski ostanek 481 (Cys481) v kinazni domeni BTK. Zamenjava cisteina z drugo aminokislino na mestu 481 vodi v odpornost na zdravljenje s kovalentnimi zaviralci BTK. Najpogostejša je zamenjava cisteina s serinom, t. i. C481S BTK mutacija, poznamo pa še druge C481R, L528W, T474I, … Dodaten mehanizem odpornosti na zaviralce BTK predstavljajo še različice s pridobitvijo funkcije PLCγ2, kjer se aktivirajo signalne poti celic B neodvisno od BTK. Dolgotrajnejše kot je zdravljenje s kovalentnimi zaviralci BTK, večja je verjetnost za pojavnost BTK in PLCγ2 mutacij, kar sčasoma privede do kliničnega relapsa bolezni. Nekovalentni zaviralci BTK se vežejo na drugo vezavno mesto kot na Cys481, zato so učinkoviti tudi v primeru pojava najpogostejših BTK mutacij, kar predstavlja veliko prednost in dodatno možnost zdravljenja bolnikov z različnimi limfomi. 

Limfom plaščnih celic in zdravljenje

Limfom plaščnih celic (LPC) je redek B-celični ne-Hodgkinov limfom (NHL) z incidenco 4 do 8 bolnikov/milijon prebivalcev. Predstavlja 3 do 7 % vseh NHL. Povprečna starost bolnikov je 68 let, pogosteje se pojavlja pri moških. Glede na klinični potek in morfologijo celic ločimo več podtipov, ki se razlikujejo v prognozi in agresivnosti bolezni. Nekateri bolniki ne potrebujejo takojšnjega zdravljenja in jih lahko samo spremljamo, medtem ko je pri bolnikih z agresivnejšo blastoidno obliko potrebno takojšnje zdravljenje. Bolniki imajo pogoste t. i. B simptome (nočno potenje, izguba telesne teže, povišana telesna temperatura), navajajo utrujenost, povečane bezgavke, neprijeten občutek v trebuhu ob splenomegaliji, pogostejše okužbe, idr. 

V prvi liniji zdravljenja se v Sloveniji še vedno uporablja kemo-imunoterapija, osnova katere je monoklonsko protitelo, usmerjeno proti B-celičnemu označevalcu CD20 in dodatek različnih citostatikov. Pri izbiri zdravljenja igrajo vlogo bolnikova starost, pridružene bolezni in telesna zmogljivost. Pri mlajših bolnikih prihaja v poštev intenzivna kemoterapija, ki ji sledi avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic in nato še vzdrževalno zdravljenje. Tarčno zdravljenje z zaviralci BTK je večinoma indicirano šele ob relapsu ali refraktarni bolezni, čeprav so že potekale raziskave s tovrstnim zdravljenjem v prvi liniji v kombinaciji z drugimi zdravili.

Nekovalentni zaviralec BTK pirtobrutinib 

Odločitev, kateri kovalentni zaviralec BTK izbrati, najpogosteje temelji na pridruženih srčno-žilnih in drugih obolenjih zaradi možnih sopojavov, ki so pogostejši pri prvi generaciji. Ob razvoju odpornosti in neučinkovanja prve ali druge generacije zaviralcev BTK imamo sedaj na voljo tudi pirtobrutinib, nekovalentni reverzibilni zaviralec BTK tretje generacije. Njegova učinkovitost pri bolnikih z LPC je bila dokazana v raziskavi BRUIN 1/2, kjer so zdravili 90 bolnikov z relapsom ali refraktarnim LPC. Mediana predhodnih linij zdravljenja je bila pri teh bolnikih 3, a so kljub temu dosegli dobre rezultate. Kar 58 % jih je imelo odgovor na terapijo, 20 % jih je doseglo kompletno remisijo, mediana trajanja odgovora je bila 22 mesecev. Učinkovitost je bila še boljša v skupini bolnikov, ki predhodno še niso prejemali zaviralca BTK. Celokupni odgovor na zdravljenje je doseglo 85,7 % bolnikov, kompletno remisijo kar 35,7 % bolnikov. Mediana preživetja in trajanje odgovora pri tej skupini nista bila dosežena. Najpogostejši stranski učinki so bili utrujenost, anemija in diareja. Neželeni sopojavi stopnje ≥ 3 so bili krvavitev (4 %), atrijska fibrilacija (1 %) in nevtropenija (16 %). Zdravilo se je izkazalo za učinkovito pri bolnikih s številnimi predhodnimi zdravljenji in s slabimi prognostičnimi kazalniki bolezni. 

Neizpolnjene potrebe bolnikov in izzivi za prihodnost

Zaradi dobre učinkovitosti in prenašanja zdravila se že pojavljajo raziskave, ki pirtobrutinib uvrščajo v zgodnejše linije zdravljenja. Kot velja pri drugih hemato-onkoloških obolenjih, je tudi pri LPC mutacija TP53 neugodna in pomeni slabši odgovor na konvencionalne kemoterapevtike. Vse več je podatkov o dejavnikih tveganja za hujši potek LPC in potrebi po individualno prilagojenem zdravljenju. Morda bomo tudi pri zdravljenju LPC v prihodnje priča umiku kemoterapevtikov iz standardnega zdravljenja v prvi liniji in združevanju različnih tarčnih zdravljenj, kot je kombinacija zaviralcev BCL2 in BTK. 

Z vsakim novim zdravilom se žal razvijajo tudi novi mehanizmi rezistence na zdravljenje. Tako so že znane mutacije BTK, kjer pirtobrutinib ni učinkovit (L528W, A428D, T474I). Poraja se tudi vprašanje, ali zaviralec BTK tretje generacije kot najbolj učinkovito tarčno zdravilo z malo stranskimi učinki uporabiti res šele v poznejših linijah, ali ga je smiselno dajati pred ostalimi zaviralci BTK. Največ odgovorov na slednje vprašanje bomo prejeli v raziskavi BRUIN MCL-321, kjer bodo neposredno primerjali učinkovitost zaviralcev BTK različnih generacij pri bolnikih z LPC. 

Bolniki z LPC slej ko prej doživijo relaps bolezni in truditi se moramo, da bomo obdobje do progresa bolezni čim bolj podaljšali, predvsem je pomembno tudi, da z zdravljenjem izboljšamo kakovost življenja bolnikov in da le-te z zdravili ne poslabšamo.