Potenciál fixných kombinácií v liečbe miernej až stredne silnej bolesti

Terapeutické podanie dvoch liečivých látok s rozdielnym účinkom obsiahnutých v jednej konkrétnej liekovej forme (najčastejšie tablete) je stále častejšie využívané v rade ochorení. Okrem liečby esenciálnej artériovej hypertenzie ide napr. o diabetes mellitus, dyslipidémiu, asthma bronchiale, infekčné ochorenia (napr. hepatitída C), chronickú obštrukčnú chorobu pľúc či celkom banálne prebiehajúce prechladnutie, bolesť a pod. Účelom takejto medikácie je ponúknuť chorému určitý komfort pri liečbe, a nepriamo tak podporiť jeho chuť podieľať sa na stanovenom liečebnom pláne, respektíve podporiť jeho adherenciu, ktorá je napokon jedným z kľúčových pilierov pri dosahovaní stanovených terapeutických cieľov.

Hlavným účelom kombinovanej liečby je všeobecne očakávané zosilnenie účinku (adície alebo synergie) a/alebo eliminácia, prípadne aspoň minimalizácia rizika nežiaducich účinkov, respektíve zlepšenie znášanlivosti podávanej liečby. Ako je uvedené ďalej, vhodne zvolená fixná kombinácia dvoch rôznych látok predstavuje z pohľadu chorého menšiu záťaž, inými slovami, vzniká predpoklad, že chorý bude ochotnejšie predpísanú liečbu užívať.

Fixné liekové kombinácie

Racionálna fixná kombinácia by mala spĺňať niekoľko všeobecných požiadaviek (1):

1. účinné látky v kombinácii by mali mať rozdielny mechanizmus účinku;
2. ich farmakokinetické vlastnosti by nemali byť príliš odlišné;
3. účinné látky v kombinácii by nemali vzájomne zvyšovať toxický účinok.

Výhody fixných kombinácií

Fixné kombinácie umožňujú znížiť počet užívaných tabliet, čo vedie k zjednodušeniu dávkovacej schémy a až o 24 % vyššej adherencii k liečbe (2). Chorí zníženie počtu užívaných tabliet väčšinou prijímajú s veľkou vďakou. Hlavným princípom je tu okrem snahy o ponúknutie jednoduchšej dávkovacej schémy jednak snaha o dosiahnutie maximálnej možnej komplementarity účinku (t. j. adície alebo synergie) a/alebo dosiahnutie priaznivejšieho bezpečnostného profilu, a to v zmysle možných nežiaducich účinkov aj liekových interakcií. V ideálnom prípade sa môžu snúbiť oba uvedené princípy, t. j. pri vzájomne sa farmakologicky dopĺňajúcom účinku je možné nezriedka pristúpiť na zníženie jednotlivých dávok čiastkových komponentov, čo je predpokladom nižšej pravdepodobnosti nežiaducich účinkov. Konečne voľba fixnej kombinácie môže znamenať aj zníženie nákladov na liečbu, a to tak primárne, ako aj sekundárne vyplývajúcich z lepšej kompenzácie chorého na základe dosiahnutej vyššej adherencie k liečbe.

Nevýhody fixných kombinácií

Fixné liekové kombinácie obvykle nedovoľujú tak dobre titrovať dávku ako voľné lieky, čo je zrejme dôvod, prečo niektorí lekári uprednostňujú podávanie voľných liekov, a až potom (v niektorých prípadoch) prechádzajú k fixným kombináciám. Ťažšia titrácia pri použití fixných kombinácií môže byť problém aj v prípadoch zhoršenia zdravotného stavu, napr. pokiaľ dôjde k symptomatickému srdcovému zlyhaniu, kedy často musíme dávky liekov meniť. Na zvýšenie flexibility dávkovania sa preto nezriedka vyvíjajú liekové formy obsahujúce jednotlivé účinné látky na opačných koncoch tablety, medzi ktorými je zóna bez účinnej látky, čo by malo umožňovať tieto tablety deliť. 

Trvanie účinku jednotlivých komponentov nemusí byť zhodné, čo pri prípravku obvykle podávanom jedenkrát denne môže viesť k problémom, v prípade arteriovej hypertenzie obvykle k neudržaniu hodnôt TK po celých 24 hodín, pri bolesti potom k nechcenému zvýšeniu jej intenzity.

Pokiaľ pri užívaní fixnej liekovej kombinácie dôjde k výskytu nežiaducich účinkov, je obvykle nutné užívanie daného prípravku ukončiť. V niektorých prípadoch však nemusí byť zrejmé, ktorá účinná látka NÚ vyvolala, a chorý tak prichádza o možnosť voľby hneď dvoch, inak terapeuticky účinných, liečiv.

Špecifiká v algeziológii

Voľné aj fixné liekové kombinácie sú v liečbe bolesti často využívané. Z pohľadu fixných kombinácií je možné povedať, že po ich veľkom boome v druhej polovici minulého storočia (rôzne nebezpečné kombinácie s fenacetínom, aminofenazónom, barbiturátmi a. i. – napr. ALNAGÓN (ASA + kofeín + kodeín + fenobarbital), DINYL (fenacetín + aminofenazón + allobarbital + butobarbital + kofeín), EUNALGIT (aminofenazón + allobarbital)) a ich následnému zatracovaniu v 90. rokoch sa tu situácia upokojuje a nejeden liečivý prípravok nachádza svoje pevné miesto v portfóliu analgetík. Novo zavádzané fixné kombinácie však už postrádajú veľmi rizikové látky a okrem objektívne vyššej bezpečnosti majú aj na klinickej úrovni preukázateľnú účinnosť podporenú výsledkami realizovaných štúdií.

O aktuálnosti témy svedčia aj platné odporučenia Výboru pre humánne liečivé prípravky (CHMP) pri Európskej liekovej agentúre (EMA) (3). Tu sa uvádza, že hlavným a primárnym cieľom vývoja kombinovaných analgetických prípravkov je dosiahnutie čo najvyššej hodnoty pomeru „benefit-to-risk“, t. j. maximalizácia účinnosti za minimalizácie nežiaducich účinkov. Po boku vyššie uvádzaných všeobecných požiadaviek je dôležité vykonanie dose-response analýzy (izobolografia vs. monoterapia) a nevyhnutnosť preukazu terapeutickej účinnosti/bezpečnosti na preklinickej a klinickej úrovni. 

Napríklad v nedávno na trh uvedenej fixnej kombinácii ibuprofénu s paracetamolom určenej na krátkodobú liečbu stredne silnej bolesti (bolesť hlavy, bolesť chrbta, menštruačná bolesť, bolesť zubov, reumatická a svalová bolesť), prípadne na liečbu symptómov spojených s akútnym zápalom horných ciest dýchacích a chrípkou alebo na liečbu bolesti v krku a horúčky je volená kombinácia ibuprofénu 200 mg a 500 mg paracetamolu, t. j. polovičných dávok, než sú dávky obvykle odporúčané.

Klinicky využívané analgetické kombinácie je možné rozdeliť na: 1) kombináciu analgetikum + non-analgetikum; 2) kombináciu analgetikum + analgetikum. 

Účelom prvej možnosti je veľmi často potenciácia analgézie, napr. kombináciou s guaifenezínom či kofeínom a pod. Určite tu je možné uviesť aj možnosť dosiahnutia spazmoanalgézie (napr. kombinácie metamizolu s fenpiverínom a pitofenónom v liečbe kolikovitých bolestí a. i.) alebo využitia analgetík v rámci tzv. „cold-remedies“, kedy sú látky s analgeticko/antipyretickým účinkom kombinované so zástupcami iných liekových skupín, najčastejšie s látkami proti kašľu (antitusiká či expektorancia), dekongestívami, vitamínmi či imunomodulanciou (napr. paracetamol + dextrometorfán + fenylefrín a pod.).

Z pohľadu kofeínu uveďme, že ide o metylxantínový derivát metabolizovaný na paraxantín (80–85 %), teobromín (12 %) a teofylín (4 %). Ako analeptikum má stimulačný účinok na mozgovú kôru a na dýchacie a vazomotorické centrá v predĺženej mieche, čím potencuje analgetický účinok neopioidných analgetík. Okrem toho tiež zvyšuje prestup kalcia na úrovni sarkoplazmatického retikula a kompetitívne blokuje adenozínové receptory A1 a A2 a vo vyšších dávkach pôsobí ako nešpecifický inhibítor fosfodiesteráz. Na úrovni CNS má stimulačné účinky – zvyšuje stav bdelosti, potláča únavu, zvyšuje pracovnú aktivitu, zlepšuje náladu a motorické funkcie. Na úrovni kardiovaskulárneho systému jeho mierna konzumácia nevyvoláva arytmie ani u zdravých osôb, ani u chorých s ischemickou srdcovou chorobou; dochádza iba k miernemu a prechodnému vzostupu krvného tlaku. Kofeín má účinky diuretické, bronchodilatačné, antihistamínové, antinocicepčné a analgetické, stimuluje kostrovú svalovinu a sekréciu žalúdočných štiav.Centrálne myorelaxačne pôsobiaci guaifenezín je v Českej republike aj na Slovensku už niekoľko rokov dostupný vo fixnej kombinácii s paracetamolom a kofeínom. Jeho mechanizmus účinku zostáva aj navzdory širokému využitiu v bežnej klinickej praxi stále nie celkom objasnený. Predpokladá sa ovplyvnenie glycinergnej či glutamatergnej transmisie. Keďže je najviac využívaný ako expektorancium, pochádza aj najviac štúdií práve z tejto oblasti (znižuje objem spúta, znižuje viskozitu hlienu a podporuje mukociliárnu clearance, čím uľahčuje vykašliavanie). Spomínaný je aj jeho účinok anxiolytický či urikosurický. V kombinácii s paracetamolom sa výrazne uplatňuje ako látka zosilňujúca jeho vstrebanie (4). V preklinických experimentoch guaifenezín veľmi zosiloval analgetický účinok ibuprofénu, nimesulidu a celekoxibu, čo je vysvetľované facilitáciou ich absorpcie z GIT (5). Aj keď je kombinácia guaifenezínu s paracetamolom dnes odporúčaná predovšetkým pri bolestiach hlavy vertebrogénneho pôvodu (guaifenezín podporí absorpciu analgeticky pôsobiaceho paracetamolu, pričom sám navodí ľahkú myorelaxáciu zatuhnutého svalstva a vďaka svojim anxiolytickým účinkom zmierni aj prípadný psychický komponent bolesti), je v kontexte uvedeného mechanizmu účinku možné očakávať možný prínos aj pri bolestiach chrbta, a to za priaznivého bezpečnostného profilu.

Z pohľadu kombinácie dvoch analgetík je kľúčová voľba dvoch látok so vzájomne odlišným mechanizmom účinku s predpokladom dosiahnutia komplementarity, či už ako účinok aditívny (doplnkový; 1 + 1 = 2) alebo ako účinok synergický (zosilňujúci; 1 + 1 > 2). Príklady čistých analgetických kombinácií využívaných v krajinách EÚ zahŕňajú predovšetkým: kyselinu acetylsalicylovú (ASA) + paracetamol, ASA/nesteroidné antiflogistikum (NSA) + kodeín/tramadol, paracetamol + kodeín/tramadol/hydrokodón, paracetamol + propyfenazón (+ kofeín), paracetamol + ibuprofén, ASA/NSA/paracetamol + kofeín a. i. Všeobecne sa dá povedať, že pre daný sektor je typické veľmi kompetitívne prostredie na pozadí veľkého komerčného potenciálu, a to najmä vďaka vysokej prevalencii bolestivých stavov naprieč populáciou a všetkými vekovými kategóriami.

Záverom je teda možné povedať, že dnes využívané liečivé prípravky obsahujúce fixnú kombináciu analgetík sa opierajú o kvalitné dôkazy svojej účinnosti a bezpečnosti na preklinickej aj klinickej úrovni. Súčasne je možné s identifikáciou patofyziologických mechanizmov bolesti do budúcna očakávať ďalšie kombinované prípravky s cieľom dosiahnutia komplexného účinku na všetkých uvažovaných úrovniach.