1. Úvod

Migréna je primární bolest hlavy postihující značnou část populace. Projevuje se jako ataky bolestí hlavy, mezi nimiž jsou období bez symptomů. Typická migrenózní bolest je unilaterální, pulzující, střední až silné intenzity. Bolesti hlavy jsou provázeny nauzeou a zvracením, fotofobií a fonofobií. Během ataky nejsou pacienti schopni tolerovat běžnou fyzickou zátěž. V rámci terapie se uplatňují analgetika, nesteroidní antirevmatika a triptanypoužívané ke zvládnutí jednotlivých záchvatů. Profylaktická medikace slouží ke snížení frekvence atak. (1, 2)

2. Popis

V průběhu migrenózní ataky rozlišujeme několik fází, které mohou mít u různých pacientů rozličnou podobu a být v různé míře vyjádřeny. 

2.1. V některých případech samotné bolesti hlavy předchází prodromy – soubor nespecifických příznaků vyskytujících se několik hodin až dní před bolestí hlavy. Nejčastěji jsou popisovány únava, zívání, podrážděnost, pocit napětí, deprese, ale i euforie a chuť na sladké. (3, 4)

2.2. Bezprostředně před bolestí se u některých pacientů setkáme s aurou. Jako auru označujeme ložiskové neurologické symptomy, které obvykle trvají několik minut až hodinu a s nástupem bolestí hlavy postupně vymizí. Nejčastější je aura vizuální, projevující se jako scintilační skotom nebo fotopsie. Pacienti popisují rozmazané vidění, výpadek zorného pole, jiskření nebo tmavé tečky před očima. Jako typickou auru označujeme i senzitivní příznaky - pacienti popisují parestézie nebo hypestézie šířící se unilaterálně často od akra horní končetiny proximálně k rameni, někdy až na obličej. Pokud se vyskytne fatická porucha, jedná se též o možné projevy aury. K atypickým příznakům řadíme kmenovou symptomatiku: vertigo, tinnitus, dysartrii, diplopii. Zřídka se setkáme i s motorickým deficitem. V tomto případě se jedná o hemiplegickou migrénu, která je specifickým typem komplikované migrény. Aura se vyskytuje asi u 30 % pacientů s migrénou, nemusí doprovázet všechny ataky bolestí hlavy, a naopak se může vyskytovat i bez bolesti hlavy. (2–4)

2.3. Bolesti hlavy jsou typicky popisovány jako unilaterální, pulzující, středně těžké až velmi intenzivní. Pacienti lokalizují bolesti temporálně, retrobulbárně nebo frontálně, strany se mohou střídat, nicméně u některých pacientů se můžeme setkat i s bilaterální distribucí bolesti. Ataka může začínat i bolestí v okcipitální a krční krajině. Migrenózní bolesti hlavy trvají obvykle několik hodin, pokud ataka trvá více než 3 dny, mluvíme o tzv. status migrenózus. Spolu s bolestí hlavy jsou přítomny doprovodné symptomy: v různé míře se u pacientů setkáme s nauzeou a zvracením, přecitlivělostí na světlo, hluk, pachy (fotofobie, fonofobie, osmofobie). Pacienti většinou nejsou schopni tolerovat běžnou zátěž, při atace jsou nuceni ležet. (4)

2.4. V postdromální fázi po bolestech hlavy mohou být pacienti unavení, letargičtí nebo i podráždění. (3, 4)

3. Diagnostika

Při vyšetření pacienta s bolestí hlavy hraje největší roli správně provedená anamnéza. Pacienta se ptáme na charakteristiku bolestí, intenzitu, lokalizaci a doprovodné příznaky. Dále nás nad rámec klasické anamnézy zajímá rodinná historie bolestí hlavy, začátek symptomů a jejich frekvence. Při diagnostice nesmíme zapomínat na příznaky svědčící pro sekundarní etiologii (neurologický deficit, systémové příznaky, nově vzniklé bolesti hlavy u pacienta nad 50 let, onkologická anamnéza, náhlý vznik prudké bolestí hlavy, imunodeficit, souvislost s úrazem hlavy, souvislost se zvýšením nitrolebního tlaku, atd.). (5, 6) V případě diagnózy migrény určíme dále, zda se jedná o migrénu s aurou nebo bez aury, a podle frekvence zda se jedná o epizodickou migrénu (frekvence do 14 dnů za měsíc) nebo chronickou migrénu (frekvence 15 a více dnů v měsíci). (4) Zejména pokud pacienta sledujeme dlouhodobě, je nutné, abychom měli přehled o četnosti migrenózních atak a užité akutní medikaci. U pacientů s vyšší frekvencí migrenózních atak je nutné dbát na prevenci vzniku medication-overuse headache (MOH) – bolesti hlavy při nadužívání analgetik. O MOH mluvíme tehdy, pokud pacient užívá více než 10 dní v měsíci triptany nebo kombinovaná analgetika, anebo NSAID a jednosložková analgetika více než 14 dní v měsíci po dobu 3 měsíců a déle. (7, 8)

4. Etiopatogeneze

Přestože zatím nebyla příčina migrény zcela objasněna, v posledních letech byly odhaleny některé patofyziologické mechanismy , které pak pomohly i ve vývoji látek používaných v terapii migrény. Původcem bolesti při záchvatu migrény je struktura trigeminovaskulárního komplexu.jehož součástí jsou í vlákna n. trigeminus a jejich terminální zakončení. Trigeminální vlákna obklopují malé i větší mozkové cévy. Tento systém po aktivaci začne produkovat CGRP (Calcitonine Gene Related Peptid), který je příčinou vzniku bolesti. Také stimuluje vedení nervového nociceptivního signálu zpět do mozku. V tomto ději se uplatňuje množství dalších neurotransmiterů včetně serotoninu. V patogenezi nejen aury se uplatňuje korová šířící se deprese, což je vlna postupně se šířící suprese elektrické aktivity neuronů z okcipitálního laloku směrem rostrálně, způsobující ložiskovou symptomatiku aury. (9, 10)

5. Epidemiologie

Migréna je relativně časté onemocnění, její prevalence se pohybuje kolem 12 % v populaci, přičemž vyšší četnost je u žen, kolem 15–20 %, u mužů přibližně 6 %. Nejvíce je postižena skupina pacientů mezi 25 a 45 lety věku. (2) V průběhu života se migréna může vyvíjet, to se týká frekvence ale i charakteru bolestí. 

Bolesti hlavy jako takové jsou jednou z nejčastějších nemocí vůbec a migréna je podle Global Burden of diseases 6. nejvíc handicapující nemoc . (10, 11). Vzhledem k zameškaným nebo neproduktivním hodinám a dnům v zaměstnání má migréna i velký socioekonomický dopad na celou společnost. (3, 12)

6. Terapie

6.1. Akutní terapie
Akutní terapie má za cíl potlačit nebo alespoň zmírnit bolesti hlavy a doprovodné příznaky záchvatu migrény po jeho začátku. Při výběru vhodného preparátu zvažujeme intenzitu a četnost atak, jejich délku trvání a samozřejmě komorbidity pacienta. Na výběr máme jednoduchá analgetika (paracetamol, metamizol), nesteroidní protizánětlivá analgetika (ibuprofen, naproxen, diklofenac, nimesulid, indometacin) a specifická antimigrenózní analgetika – triptany. (4) Triptany jsou blokátory serotoninových receptorů typu 5HT1B/1D, působí vazokonstrikčně a snižují vyplavení dalších vazoaktivních peptidů. K nežádoucím účinkům patří tzv. chest symptoms (svírání a pálení na hrudi s propagací do krku, trvající obvykle do 1 hodiny), dále únava, malátnost a nauzea. Kontraindikovány jsou u pacientů se závažným cévním onemocněním (ICHS, IM, CMP) a u pacientů užívajících inhibitory monoaminooxidázy. Jednou z jejich výhod je možnost výběru aplikace – kromě perorální formy, je na trhu i intranazální sprej a i.m. injektory, které s výhodou použijeme, pokud má ataka u pacienta rychlý nástup s nauzeou a zvracením. Triptany se mají užít v dostatečné dávce již v úvodu záchvatu, nicméně až poté, co odezní aura. V současnosti je v ČR na trhu sumatriptan, eletriptan, naratriptan a zolmitriptan. (5, 13)

6.2. Profylaktická terapie
V případě vyšší frekvence atak doporučujeme nasazení profylaktické terapie. Indikovaná je u pacientů s frekvencí 4 a více dnů s migrénou za měsíc _ MMD, monthly migraine days) nebo v případech, kdy se objevují závažné komplikace migrény (hemiplegická migréna, status migrenózus) a kdy migrenózní záchvaty výrazně zasahují do běžného denního života pacienta. Cílem profylaktické terapie je snížit frekvenci atak, zmírnit intenzitu bolesti, zkrátit dobu trvání ataky, snížit množství akutní medikace. Po postupné titraci dávky hodnotíme efektivitu až s odstupem minimálně 3 měsíců od nasazení léčby. Za dostatečný efekt se považuje snížení frekvence na 50 % a méně z původního počtu MMD (dní s migrénou za měsíc). (8)

Používáme léčiva z různých skupin a s různými mechanismy účinku. K dispozici jsou preparáty ze skupiny antiepileptik (topiramát, valproát), betablokátory, blokátory kalciových kanálů, antidepresiva. Od roku 2020 jsou na trhu v ČR i monoklonální protilátky proti CGRP a botulotoxin A ( BTX jen pro léčbu chronické migrény). Při výběru profylaktické medikace bychom se měli co nejvíce přiblížit personalizované medicíně: zhodnotíme komorbidity pacienta, možné kontraindikace a případné lékové interakce. Je velice důležité, abychom s pacientem probrali, co od profylaxe očekáváme. Pokud nebude pacient poučen, že efekt denně užívaného léku se nedostaví ihned a nebude se jednat o stoprocentní vymizení migrény, hrozí vysoké riziko noncompliance. Noncompliance je bohužel vysoká i z důvodů četných nežádoucích účinků. (5, 14)

6.2.1. Topiramát
V této indikaci používáme v dávkách 25–100 mg/den, titrujeme postupně, podáváme jednou denně večer. S výhodou nasazujeme u pacientů léčených současně pro epilepsii. Kontraindikován je u pacientů s renální insuficiencí nebo s glaukomem s úzkým úhlem. Často se můžeme setkat s nežádoucími účinky topiramátu, mezi které nejčastěji patří parestezie, somnolence, zhoršení kognitivních funkcí, porucha paměti, porucha koncentrace, deprese, nauzea, ztráta chuti k jídlu a ztráta hmotnosti, tremor, vertigo a další. Toleranci pacientů a compliance můžeme zvýšit opatrnou titracía pacienty poučíme, že nežádoucí účinky mohou po několika dnech užívání vymizet nebo se alespoň zmírní. Topiramát nepoužíváme u pacientů s depresivním syndromem. (5, 13)

6.2.2. Valproát
Další z řady protizáchvatové medikace. Používáme dávky 250–1000 mg/den, s velmi pozvolnou titrací, v jedné nebo ve dvou denních dávkách. Kontraindikován je u žen ve fertilním věku vzhledem k teratogenicitě a riziku vzniku syndromu polycystických ovarií, dále u pacientů se závažným onemocněním jater a slinivky nebo s porfyrií. Také zde se můžeme setkat s řadou nežádoucích účinků, zejména s nauzeou, bolesti břicha, závratí, tremorem, ospalostí, zvýšením tělesné hmotnosti či s poruchami krvetvorby. (5, 13)

6.2.3. Betablokátory
Používáme metoprolol v dávkách (50–200 mg/den), k méně používaným betablokátorům v ČR patří bisoprolol (5–10 mg/den) a propranolol (40–240 mg/den). K nežádoucím účinkům betablokátorů se řadí kromě bradykardie a hypotenze ještě malátnost, svalová slabost a deprese. Kontraindikovány jsou u pacientů s AV bokádou nebo jinými bradyarytmiemi, s hypotenzí, s asthma bronchiale, s CHOPN. S výhodou je použijeme u pacientů s arteriální hypertenzí, naopak se vyhneme jejich užití u pacientů s tendencí k hypotenzi, s astmatem a s depresivním syndromem. (3, 5, 13)

6.2.4. Blokátory kalciových kanálů
Cinarizin (50–100 mg/den) nejčastěji v jedné večerní dávce je nejběžnějším preparátem v této indikaci. V zahraničí je dále dostupný flunarizin (5–10 mg/den). Blokátory kalciových kanálů nepodáváme pacientům s Parkinsonovou nemocí. Při rychlém nastoupání na vyšší dávku si pacienti mohou stěžovat na somnolenci nebo na sucho v ústech, jinak je lék dobře tolerovaný. (4, 8)

6.2.5. Antidepresiva
Dobrou účinnost prokázal amitriptylin ze skupiny tricyklických antidepresiv v denní dávce 25–100 mg podávané večer, který ale nemůžeme použít u pacientů s recentní koronární příhodou a u pacientů na terapii inhibitory monoaminooxidázy. Z nežádoucích účinků se vyskytují sucho v ústech, celkový útlum, nauzea, závratě a zvýšení hmotnosti. (5, 8)

Venlafaxin (75–150 mg/den, ráno) ze skupiny SNRI je též kontraindikován u pacientů současně na léčbě inhibitory monoaminooxidázy. K jeho nežádoucím účinkům se řadí nauzea, sucho v ústech, zmatenost, insomnie, parestezie a tremor. (4, 13)

6.2.6 Onabotulotoxin A
Aplikace Botoxu ( BTX) do přesně definovaných míst svalů hlavy a krku jednou za 3 měsíce je schválenou léčbou pro chronickou migrénu v ČR od roku 2010, přestože není v této indikaci hrazený. Z nežádoucích účinků se vyskytly ptóza, svalová slabost, bolest krční páteře. Kontraindikován je u pacientů s některými neuromuskulárními onemocněními, s poruchami koagulace a pokud se v místě plánované aplikace vyskytují zánětlivé změny. (15, 16)

6.2.7. Další profylaktická medikace
Dále se používají léčiva, pro která nebyla vždy prokázána spolehlivá evidence o efektivitě, nebo nejsou v ČR zavedena. Můžeme je použít např. u pacientů, u kterých léčiva první volby selhala. Do této skupiny patří: kandesartan, lisinopril, magnesium, pregabalin, gabapentin, zonisamid. (13, 16)

6.2.8. Monoklonální protilátky anti-CGRP
Od roku 2020 jsou v ČR schváleny i nové profylaktické léky fungující na principu bloku CGRP peptidu nebo receptoru. Jedná se o humánní a humanizované protilátky se subkutánní aplikací, které jsou po splnění úhradových kritérií dostupné pro pacienty v certifikovaných centrech pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy. Efektivita a bezpečnost byly u všech preparátů prokázány v několika klinických studiích (STRIVE, LIBERTY, EVOLVE, HALO, FOCUS) s mimořádně dobrými výsledky a silnou evidencí.

K jediným kontraindikacím pro léčbu, schválenou pro pacienty nad 18 let věku, jsou uvedeny gravidita, závažné kardiální nebo cerebrální onemocnění, závislost na alkoholu nebo na drogách nebo těžká mentální porucha. Nežádoucí účinky jsou minimální, nejčastěji se jedná o lokální reakci v místě vpichu a častější obstipaci. Anti-CGRP protilátky nevykazují interakce s jinými léky a nejsou metabolizovány v játrech ani eliminovány ledvinami. 

V ČR je léčba hrazena pro pacienty s diagnózou epizodická nebo chronická migréna, s frekvencí minimálně 4 dnů s migrénou za měsíc po splnění předchozí profylaktické terapie. U pacientů musí nejprve selhat alespoň 2 klasická profylaktika z různých skupin, přičemž alespoň jedno z nich musí být antiepileptikum (výčet schválené terapie: topiramát, valproát, metoprolol, bisoprolol, propranolol, flunarizin, cinarizin, amitriptylin, venlafaxin). Selhání terapie se hodnotí jako neúčinnost minimálně po 3 měsících užívání v dostatečné dávce. Po nasazení biologické terapie musí dojít po prvních 3 měsících užívání k redukci počtu atak o 50 a více %, jinak není léčba dále hrazena. 

Z dostupných preparátů máme k dispozici erenumab (Aimovig) v dávce 140 mg s.c. jednou za 28 dní, fremanezumab (Ajovy) v dávce 225 mg s.c. jednou za měsíc nebo 675 mg s.c. jednou za 3 měsíce a galcanezumab (Emgality) v dávce 120 mg s.c. jednou za měsíc s úvodní dávkou 240 mg s.c. Pacienti aplikují sami doma pomocí předplněných per. Eptinezumab 100 nebo 300 mg i.v. jednou za 3 měsíce zatím nebyl schválený v ČR, ale žádost je již podána. (4, 8, 17, 18)

7. Závěr

Ačkoliv se migréna neřadí mezi onemocnění, které bezprostředně ohrožují pacienty na životě, její význam vzhledem k značné prevalenci a dalekosáhlým dopadům na kvalitu života není rozhodně zanedbatelný. V posledních letech došlo k zásadním objevům v patofyziologii onemocnění, které přispěly k vývoji nových léků. Profylaktická terapie může pomoci dostat onemocnění pod kontrolu a zabránit rozvoji komplikací, jako je např. medication-overuse headache. Na výběr máme klasická profylaktika z různých lékových skupin: antiepileptika, betablokátory, blokátory kalciových kanálů nebo antidepresiva. U chronické migrény můžeme aplikovat onabotulotoxin A. Biologická terapie migrény je velice účinná léčba pomocí protilátek proti CGRP, která je dostupná pro pacienty v centrech pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy.